半夏白術天麻湯合桃紅四物湯聯合雙抗治療急性期顱內大動脈粥樣硬化型卒中的臨床療效

鄒傲霜， 劉建仁

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

據“2019 全球疾病負擔組研究”的調查結果顯示，卒中已成為各年齡組傷殘調整生命年的首要原因[1]。缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）系其最常見的類型，而顱內大動脈粥樣硬化引起的血管閉塞或狹窄是我國AIS的常見病因，其中以大腦中動脈M1 段發生率最高[2]。據統計，存在顱內動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenoses，ICAS）的AIS患者臨床癥狀更嚴重，再次卒中的發生率及致殘率更高，且與狹窄程度成正相關[3]。目前，針對超過溶栓或取栓治療時間窗且存在ICAS 的AIS 患者，因急性期斑塊尚不穩定，且術中易造成急性血栓形成和再灌注損傷，一般以內科治療為主，但療效不盡人意。近年來，中藥聯合西醫輔助治療AIS 以發揮更顯著的抑制血栓、改善腦循環的作用已成為研究熱點。基于此，本研究主要觀察半夏白術天麻湯合桃紅四物湯治療急性期顱內大動脈粥樣硬化型卒中風痰瘀阻型患者的臨床療效，并納入了較為客觀的觀察指標磁共振成像（MRI）灌注參數。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組 選取2021年3月至2022年3月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心就診且明確診斷為急性期顱內大動脈粥樣硬化型卒中風痰瘀阻型的患者，共60 例。采用隨機數字表法將患者隨機分為研究組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[4]中急性缺血性卒中的診斷標準：①急性發病；②有神經功能缺損癥狀（如一側肢體或面部出現麻木、無力，或言語不利等）；③癥狀和體征持續24 h 以上；④CT 或MRI 檢查排除腦出血或顱內占位等其他病變。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中風病診斷與療效評定標準（試行）》[5]中風痰瘀阻型中風的診斷標準：①主癥：偏身感覺麻木或無力、言語不利或失語、口舌歪斜；②次癥：頭暈、頭痛、痰多且黏；③舌脈象：舌質暗淡、苔白膩、脈弦滑。具備主癥1～2 項和次癥1～2 項，結合舌脈，即可確診。

1.3 納入標準 ①年齡在40～80歲之間；②符合上述中西醫診斷標準；③動脈血管CT 造影（CTA）或MRA檢查提示存在大腦中動脈M1段狹窄且狹窄率大于50%，但梗死體積小于70 mL；④發病時間大于24 h 但不超過7 d，失去溶栓或介入取栓的最佳治療時機；⑤有明確神經系統定位體征，4分＜美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分＜20分；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①短暫性腦缺血發作（TIA）的患者；②伴有嚴重意識障礙，或存在大面積腦梗死或腦疝形成需要行開顱去骨瓣減壓術的患者；③既往存在顱內占位性病變、顱腦外傷或其他顱腦疾病的患者；④經顱腦CT 或顱腦MRI 檢查證實存在顱內出血或出血性轉化的患者；⑤存在嚴重的其他臟器或其他系統病變的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦對本研究使用的藥物過敏或存在禁忌癥的患者；⑧有幽閉恐懼癥、精神障礙等不能配合檢查和治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規治療 2 組患者均給予常規營養神經、調脂穩斑、改善微循環等治療。

1.5.2 對照組 給予阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板（簡稱雙抗）治療。①阿司匹林腸溶片（國舒泰神藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H43021814），口服，每次100 mg，每天1 次；②硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字J20180029），口服，每次75 mg，每天1次。連續治療14 d后評價療效。

1.5.3 研究組 在對照組的基礎上加用半夏白術天麻湯合桃紅四物湯治療。方藥組成：法半夏10 g、白術15 g、天麻15 g、鉤藤10 g、石菖蒲15 g、茯苓15 g、橘紅10 g、桃仁10 g、紅花10 g、川芎15 g、赤芍15 g、丹參15 g，甘草6 g，水蛭3 g。上述中藥均由廣州中醫藥大學第一附屬醫院中藥房統一配制。每日1劑，常規煎取200 mL，分早晚2次服用。連續治療14 d后評價療效。

1.6 觀察指標 ①觀察2 組患者治療前后美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）神經功能評分的變化情況。②觀察2 組患者治療前后磁共振灌注加權成像（perfusion weighted imaging，PWI）中灌注參數局部腦血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）、局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）、 局部達峰時 間（regional time to peak，rTTP）、局部平均通過時間（regional mean transit time，rMTT）的變化情況；③觀察2 組患者的不良反應發生情況。

1.7 臨床療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]，根據治療前后NIHSS 評分的降低幅度判定療效。療效指數（NIHSS 評分減少率）=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%。基本痊愈：NIHSS 評分減少率≥90%；顯效：45%≤NIHSS 評分減少率＜90%；有效：18%≤NIHSS評分減少率＜45%；無效：NIHSS評分減少率＜18%。總有效率=（基本痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法 應用SPSS 21.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）用均數±標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者脫落情況及基線資料比較 研究過程中，2組患者均能完成全部療程的治療，均無脫落剔除病例。研究組30 例患者中，男17 例，女13 例；平均年齡為（59.43±11.57）歲；平均發病時間為（4.33±1.67）d。對照組30例患者中，男19例，女11 例；平均年齡為（60.50±9.82）歲；平均發病時間為（4.37±1.85）d。2組患者的性別、年齡、發病時間等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后NIHSS評分比較 表1結果顯示：治療前，2組患者的NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的NIHSS 評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且研究組的降低程度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組顱內大動脈粥樣硬化型卒中患者治療前后美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分比較Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment （，分）

表1 2組顱內大動脈粥樣硬化型卒中患者治療前后美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分比較Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment （，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后5.80±2.44①4.47± 1.87①②-2.375 0.021組別對照組研究組t值P值例數/例30 30治療前10.20±3.26 10.80±3.42 0.695 0.490

2.3 2 組患者治療前后磁共振灌注加權成像灌注參數比較 表2 結果顯示：治療前，2 組患者磁共振灌注加權成像灌注參數rCBV、rCBF、rTTP、rMTT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的rCBV、rCBF 均較治療前升高（P＜0.05），rTTP、rMTT 均較治療前縮短（P＜0.05），且研究組的rCBV、rCBF 升高程度及rTTP、rMTT縮短程度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組顱內大動脈粥樣硬化型卒中患者治療前后磁共振灌注加權成像灌注參數比較Table 2 Comparison of perfusion parameters of magnetic resonance perfusion-weighted imaging between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment（，分）

表2 2組顱內大動脈粥樣硬化型卒中患者治療前后磁共振灌注加權成像灌注參數比較Table 2 Comparison of perfusion parameters of magnetic resonance perfusion-weighted imaging between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組研究組rMTT/s 9.69±2.96 8.87±2.95①10.56±3.07 7.40± 2.34①③時間治療前治療后治療前治療后例數/例30 30 30 30 rCBV/（mL·100 g-1）2.31±0.60 2.39±0.57①2.17±0.55 2.72± 0.52①②rCBF/（mL·min-1·100 g-1）30.08±11.43 30.93±10.28①30.44±12.78 38.76± 12.64①②rTTP/s 20.45±4.24 18.23±4.17①20.70±3.85 15.73± 3.91①③

2.4 2組患者臨床療效比較 表3結果顯示：治療2周后，研究組的總有效率為93.33%（28/30），對照組為90.00%（27/30），組間比較（秩和檢驗），研究組的療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組顱內大動脈粥樣硬化型卒中患者臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type [例（%）]

2.5 2 組患者不良反應發生情況 表4 結果顯示：2組患者的不良反應均以肝腎功能損傷為主，無皮疹、惡心嘔吐、腹瀉等，2 組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 2組顱內大動脈粥樣硬化型卒中患者不良反應情況比較Table 4 Comparison of the adverse reactions between the two groups of patients with acute stroke of intracranial atherosclerotic stenosis type before and after treatment [例（%）]

3 討論

顱內大動脈粥樣硬化型卒中是由于腦部血管動脈粥樣硬化造成血管狹窄或堵塞引起腦部供血減少或中斷，從而導致腦組織發生缺血、缺氧性壞死。顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）的發病機制目前多認為是由引起動脈粥樣硬化的相關病理改變所致，其病理基礎多為血管內皮損傷、血液高凝、炎癥反應、脂質異常等[7]。這些病理因素往往相互交織在一起，與中醫學所論及的痰瘀互阻理論有異曲同工之妙。中醫所認為的“痰濁”與現代醫學的動脈粥樣硬化斑塊等理論有相通之處；中醫所認為的“血瘀”與現代醫學所認為的血液高凝狀態、血栓形成等理論亦有相通之處[8]。痰濁為脂質代謝紊亂，瘀血為微循環功能障礙[9]。痰、瘀作為病理因素，在動脈粥樣硬化（AS）形成中發揮關鍵作用。中醫認為，脾虛則運化失司，水谷運化失常則脈道失養，痰濁凝聚。《醫學正傳》提出：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”[10]。《血證論》曰：“瘀血既久，亦能化為痰水。”由此可見，古今醫家普遍認為，痰瘀作為病理產物，可以互相影響和轉化。

中醫學認為，中風病機主要為陰陽失調，氣血逆亂。常因年齡增長、飲食不當、嗜煙好酒等因素影響，使脾胃受累。脾胃為氣機升降之樞紐，脾失健運，胃失通降，水濕內停，聚而成痰；而脾胃又為氣血生化之源，脾氣運輸精微失司，不能化生氣血，易致氣血不足。脾生痰濕，留滯經絡，或氣血不足，均可使氣血運行不暢形成瘀血。而瘀血的形成，使氣機運行受阻，進一步加重痰、瘀的形成，從而形成惡性循環[11]。“治風先治血，血行風自滅”，血行通暢則風邪自消。化痰祛瘀中藥可祛瘀生新，調暢氣血，同時使脾復健運，阻止痰瘀生成[12]。故本研究以化痰祛瘀法立論，選取半夏白術天麻湯合桃紅四物湯加減為主要湯劑，治療錯過溶栓或取栓最佳治療時機，等待血管內介入治療的顱內大動脈粥樣硬化型卒中風痰瘀阻型患者。

半夏白術天麻湯出自《醫學心悟》，其主要功效為熄風化痰、活血通絡[13]。該方由半夏、天麻、茯苓、橘紅、白術、甘草組成。方中的半夏味辛、性溫，具有燥濕化痰、降逆止嘔之效，所謂辛走氣，能化液；天麻味甘、性平，善治風，故能平肝熄風而止頭眩，兩者合用，共為君藥。白術味苦甘、性溫，與味甘淡性平的茯苓共為臣藥，共行健脾化濕之效，可治生痰之源；佐以味辛苦、性溫的橘紅理氣化痰，所謂脾氣順則痰自消。使以甘草調和諸藥，六味藥配伍，共奏熄風化痰之功效。桃紅四物湯出自《醫宗金鑒》，其功效為活血逐瘀，攻補兼施[14]。方中桃仁味苦甘、性平，主活血化瘀之功，與味辛、性溫，主活血祛瘀止痛的紅花合用，共為活血化瘀主藥；川芎主行，暢調氣血，以助活血之功；熟地黃滋陰，與芍藥、當歸合用，養血合營，使全方祛瘀不傷陰。在上述兩方的基礎上，本研究加入了丹參及蟲類藥水蛭，并將白芍易為赤芍以增強活血化瘀之功能，去熟地黃以防過于滋膩。諸藥合用，共奏健脾祛濕以化痰、活血理氣以祛瘀之功。

磁共振灌注加權成像，是評價組織血流灌注及微循環的半定量磁共振功能成像技術[15]。其采集到的圖像信息經過處理后能獲得CBV、CBF、MTT、TTP等相關參數。CBV即腦血容量，是指一定腦組織內所含血管結構內的血容量。正常CBV約為4～5 mL/100 g。CBF 即腦血流量，是指在單位時間內通過一定腦組織血管的血流量。正常CBF約為50～60 mL（/min·100 g）。CBF 值越小，代表腦血流量越低。MTT 即平均通過時間，是指從開始注射對比劑一直到時間密度曲線下降到最高強化值的一半所需的時間。MTT 反映的是對比劑通過毛細血管微循環的時間。TTP即達峰時間，是指對比劑開始出現到對比劑濃度達到峰值的時間[16]。

本研究結果顯示：在療效性指標方面，治療2 周后，研究組的NIHSS評分降低程度及臨床療效均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；且研究組的rCBV、rCBF 升高程度及rTTP、rMTT 縮短程度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。在安全性指標方面，研究過程中，2 組患者的不良反應均較少，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。表明與對照組單純西藥治療相比，研究組在常規西醫雙抗治療的基礎上加用半夏白術天麻湯合桃紅四物湯，更有利于改善神經功能缺損程度和腦缺血區低灌注狀態。本研究中，出現肝腎功能異常的患者主要考慮為脂肪肝、糖尿病腎病、痛風性腎病等所引起。目前基于磁共振灌注對急性期顱內大動脈粥樣硬化型卒中的相關研究尚少。段春天[17]運用磁共振灌注探討健脾補腎活血方對缺血性卒中（AIS）患者腦灌注及預后的影響，結果表明：治療后，治療組rCBV 及rCBF 升高更明顯，rTTP、rMTT 降低更明顯。劉興波等[18]應用疏血通聯合西藥治療AIS的研究結果顯示，治療后，疏血通組的CBV 和CBF 較治療前明顯升高，MTT 較治療前明顯下降，且其對CBV 和CBF 的升高幅度及對MTT的下降幅度均明顯優于對照組，表明其可有效改善腦血流灌注。以上研究的結果均與本研究結果相符。我們推測，患者局部腦血流灌注有所恢復可能與側支循環形成有關，但由于本研究尚未對半夏白術天麻湯合桃紅四物湯改善腦灌注的機制進行研究，故其具體的作用機制還有待進一步深入研究。由于諸多因素限制，本研究納入樣本量較少，治療時間較短，且未進行隨訪，對遠期療效及后期可能進行血管內介入治療患者的療效影響程度尚不明確，故確切的結論有待今后進一步擴大樣本量，延長治療時間并進行隨訪觀察加以證實。

綜上所述，本研究從痰瘀方面入手，并通過NIHSS評分和磁共振灌注參數指標來評價半夏白術天麻湯合桃紅四物湯治療顱內大動脈粥樣硬化型卒中的有效性及安全性，證實半夏白術天麻湯合桃紅四物湯治療急性期顱內大動脈粥樣硬化型卒中風痰瘀阻型患者療效顯著，可有效加快神經功能恢復，改善腦灌注，值得臨床推廣應用。