基于黏膜免疫探討玄府—絡脈與IgA腎病的發生發展關系

孫超凡 王暴魁

IgA腎病是一種特殊免疫類型的原發性腎小球疾病,以腎小球系膜區IgA彌漫性沉積為特點,臨床上主要表現為不同程度的血尿、蛋白尿、高血壓及腎功能損害等,其發病率逐年升高,現已成為導致終末期腎衰竭的常見病因[1]。目前關于本病的發病機制尚未完全闡明,眾多研究表明黏膜免疫異常參與了本病的發生發展[2]。中醫學辨治IgA腎病具有一定特色,一般根據臨床表現將其歸屬于“尿血”“水腫”等范疇。玄府—絡脈作為構成機體最基本的結構與功能單位,其開闔通利與疾病的發生發展密切相關。“玄府郁閉乃百病之根”,玄府啟閉、開闔失司,氣血津液流通受阻,痰瘀等病理產物化生,造成絡脈瘀阻、絡虛失用。這與黏膜屏障受損,導致膜攻擊復合物生成增多,進而發生微血管病變的致病機理一致。故本文通過比較玄府—絡脈與黏膜免疫二者之間的相關性,探討玄府—絡脈在本病病機中的演變規律,由此確立治則治法,以期從中醫微觀層面對本病的認識及治療提供新思路。

1 黏膜免疫系統與IgA腎病的具體聯

IgA腎病的發病機制較為復雜,其中多以循環半乳糖缺陷型IgA1(gal-deficient IgA1, Gd-IgA1)水平升高所導致的“四重打擊”學說較為公認[3]。其機制主要為:在遺傳或環境因素的作用下Gd-IgA1產生,其作為抗原可刺激機體產生特異性抗體。二者結合產生免疫復合物Gd-IgA1,沉積于腎小球系膜區,從而造成腎臟損害。單純的IgA1糖基化異常并不是導致疾病發生的唯一因素,而是在抗體的參與下,免疫復合物的生成才是關鍵。抗體需在黏膜免疫異常的條件下形成,而病原體的刺激則是導致免疫異常的常見誘因。黏膜免疫系統主要指廣泛分布于呼吸道、胃腸道、泌尿道等處的一層固有免疫屏障,由局部黏膜淋巴組織產生的抗體及淋巴細胞構成,是病原體入侵的第一道防線,也是機體產生首次免疫應答的場所。而與IgA腎病相關的黏膜免疫異常,主要涉及呼吸道、消化道及泌尿道黏膜等處[4]。

2 淺析機體黏膜免疫與中醫玄府—絡脈之間的聯系

2.1 玄府—絡脈初探

玄府一詞源于《黃帝內經》,最初即為汗孔之義,“所謂玄府者,汗孔也”。此后經劉完素等醫家的補充發揮,其內容逐步完善:“玄府者,無物不有,人之臟腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙,至于世之萬物,盡皆有之,乃氣出入升降之道路門戶也。”玄府幽微難尋、遍布全身,為氣液流通、榮衛升降的基礎,其性以通為貴、以閉為患。與玄府相交通的絡脈則由經脈橫行別出,縱橫交錯、網布全身,具有滲灌氣血、流通營衛的生理功能。二者相互協同,維系氣血津液的有序運行。玄府為絡脈網狀通絡之門戶,通過開闔調控氣血津液的運行;而絡脈則發揮“通路”之功,疏利有度,運達氣血以濡養全身。作為構成機體最基本的結構與功能單位,玄府—絡脈體系失衡與疾病的發生密切相關[5-7]。

2.2 黏膜免疫為玄府—絡脈發揮衛外御邪之功的具體體現

2.2.1 黏膜屏障為玄府—絡脈構成的物質基礎 中醫學認為,黏膜屏障自肌表向內臟延伸,與外界相通,按功能可劃分為汗道、氣道、谷道、水道,是外邪侵襲的首要途徑。從現代醫學角度而言,IgA腎病的發生常涉及呼吸道、消化道、泌尿道等處。而機體發揮清除異物、殺傷抗原等免疫作用則以黏膜屏障的完整性為基本前提。

營衛二氣溝通表里、榮養肌腠,發揮衛外御邪之功,與機體黏膜免疫的功能相似。“玄府者,無物不有……乃氣出入升降之道路門戶也。”營行脈中,衛行脈外,營衛二氣于玄府處交會,使氣機宣達、表里互通;“脈內之血氣,從絡脈而滲灌于脈外,脈外之氣血,從絡脈而溜注于脈中”,營衛二氣于絡脈處轉化,發揮互滲津血之功,使氣血得以交會生化。同時,《素問·六微旨大論篇》指出:“故非出入,則無以生長壯老已,非升降,則無以生長化收藏。是以升降出入,無器不有。器者,生化之宇。”器乃世間萬物的總稱,而玄府、絡脈正是屬于“器”的一種,為升降出入的氣化活動提供了形態學基礎。可見,玄府—絡脈為營衛二氣發揮功能的載體,其開闔通利保障著機體營衛的有序循行[8]。玄府不通,則“衛氣不得泄越,故外熱”;絡脈瘀滯,則“血脈相傳,壅塞不通”。故在分布及功能上,玄府—絡脈體系與黏膜屏障相似,二者均為機體發揮固護肌表、衛外御邪功能的基礎。

2.2.2 黏膜免疫為玄府—絡脈發揮效應的功能單位 正常情況下,黏膜屏障內存在大量免疫細胞,通過產生分泌型IgA等抗體進行相關免疫應答,發揮免疫防御、免疫自穩和免疫監視的功能。“營氣者,泌其津液,注之于脈,化以為血,以榮四末,內注五臟六腑”“衛氣者,所以溫分肉,充皮膚,肥腠理,司開闔者也”,玄府—絡脈正是通過營衛二氣得以發揮衛外御邪之功。而不同臟腑因其生理屬性及功能等不同,其免疫效應各有側重。

免疫防御,即機體通過產生免疫應答,阻止病原微生物的侵襲。呼吸道黏膜與肺相連,通過B淋巴細胞等啟動固有及適應性免疫。“肺居至高之上,主持諸氣……衛護一身,如天之覆物。”肺主氣、司呼吸、朝百脈、主治節,其中玄府—絡脈通過宣發營衛二氣,發揮護衛肌表、抵御外邪之功[9]。

免疫監視,即免疫系統具有識別、殺傷和清除體內異常情況的作用。脾作為機體最大的免疫器官,為神經—內分泌—免疫系統的重要組成部分,其內存有大量的免疫細胞,能夠及時監督及糾正機體內的異常情況,發現和清除異常突變。《素問·刺法論篇》中言“脾主諫議之官,知周出焉”“脾病則五臟不安”,其中玄府—絡脈借助脾胃升清降濁之性,傳化水谷、布散精微以充養營衛,從而發揮免疫監視的作用[10]。

免疫自穩,即免疫系統具有維持機體內環境穩定的作用。免疫功能的穩定依賴于神經系統的興奮和抑制作用,具體通過下垂體—腎上腺皮質系統來維持。中醫學中腎具有“下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸”和“下丘腦—垂體—甲狀腺軸”的功能,故腎在維持免疫平衡及穩定中發揮了重要作用。腎主骨生髓,為先天之本、諸氣之根。泌尿道黏膜分布于尿道、膀胱等處,為腎所主,故玄府—絡脈通過維持腎中營衛二氣及陰陽的相對平衡等發揮免疫自穩之用[11]。

2.2.3 黏膜免疫紊亂是玄府—絡脈失衡的結果 玄府—絡脈司開闔、通營衛之功與機體黏膜屏障發揮調控、修復的功能一致。可以認為,IgA腎病起病之初,多種抗原、微生物等造成機體黏膜感染與外邪侵襲、首犯玄府的致病機理相似。而機體產生免疫應答,造成多種免疫炎癥因子的過度激活、聚集及催化等,又與邪氣入深、病久在絡的病理變化相似。若玄府—絡脈通利,則營衛二氣得以發揮衛外御邪之功,免疫復合物得以及時清除從而避免IgA腎病的發生;若黏膜屏障受損,則表現為免疫耐受缺陷及免疫功能低下兩方面。免疫耐受缺陷造成機體對于抗原的耐受性降低,致使體內存在高免疫應答反應。免疫功能低下則造成體內分泌型IgA水平降低,機體抗感染能力低下,二者均可產生較多的免疫復合物沉積,從而誘發本病。這種情況即為玄府—絡脈體系失衡,營失內守、衛外不固的結果。

3 玄府閉塞、絡脈失和貫穿IgA腎病始終

3.1 玄府閉塞是IgA腎病的首要前提

IgA腎病起病之初,機體各處的黏膜感染與外邪侵襲導致玄府閉塞的致病機理一致,主要涉及上焦肺衛、中焦腸胃、下焦膀腎等臟腑。而玄府閉塞的首要原因,首推風邪為害,致病最廣[12]。具體而言,肺為清虛之臟,不耐邪侵。風邪犯肺,致肺中玄府閉塞不通,肺失宣降則見發熱惡寒、咳嗽咳痰;咽喉為肺胃之門戶,風邪襲咽,致玄府閉塞、經氣不利則見咽啞不利、咽干咽痛;足少陰腎經“循喉嚨,挾舌本”,風邪易從咽喉處循經入腎,致腎中玄府閉塞、開闔失司,故見水腫、小便不利等;肺與大腸相表里,肺中玄府閉塞、肺氣郁滯,影響大腸。風邪與諸邪膠結于此,大腸傳導不利易見腹脹腹痛、腸鳴腹瀉等。此外,玄府閉塞致陽氣怫郁于內、化火生熱,熱迫血溢故見血尿。邪熱搏結于咽喉,熱盛肉腐則見喉核腫大、反復化膿等。玄府乃氣血津液升降出入之門戶,玄府閉塞加之內熱郁結,致其通降受阻,可造成郁閉的進一步加重。從病理角度而言,IgA腎病初起見呼吸道、消化道、泌尿道黏膜處的細胞增生、炎性浸潤等變化亦為外邪侵襲、玄府閉塞所致。

3.2 絡脈瘀阻是IgA腎病的必經之路

中醫學認為,絡脈形似網絡,遍及全身,在結構及功能上與微血管系統相似,二者均具有滲灌氣血、溝通表里之功。結合吳以嶺教授提出的“脈絡—血管系統”理論,可以認為微血管與絡脈具有同一性。IgA腎病多涉及血管病變,包括以小動脈玻璃樣變和內膜纖維化為特征的動脈硬化病變和以內皮損傷為主要特征的微血管病變,多與補體激活造成免疫復合物沉積有關,符合瘀血的致病特點[13]。葉天士在《臨證指南醫案》中指出:“初為氣結在經,久則血傷入絡。”IgA腎病發病日久,玄府閉塞致氣血津液流通受阻,痰瘀等病理產物而生,閉塞其中,日久可致絡脈不暢、瘀而成積。從臨床表現來看,瘀血阻于腎絡,致絡破血溢、血不歸經則見尿血;絡虛不固,精微下泄則見蛋白尿;瘀血還可致腎中氣化失司,故見水腫、小便不利等。從病理變化來看,瘀血使得腎小球毛細血管內發生血流阻力增大、血行速度減慢、血液黏稠度升高等改變,造成腎內微血栓的形成。日久腎絡癥積而生,故血管內可見內膜腫脹、纖維化、玻璃樣等病理改變。

3.3 絡虛不榮是IgA腎病的必然結果

“氣之在人,和則為正氣,不和則為邪氣……故百病皆生于氣。”腎為元氣之本、諸氣之根,IgA腎病進展至后期,氣絡即虛,腎內水濕失于氣化,停聚為腫;“血之與氣,異名同類焉”,氣虛亦可致血虛失養,行血無力而為瘀。“血不利則為水”,津血同源、互化失常亦成水腫。《金匱要略心典》中言:“毒,邪氣蘊結不解之謂。”IgA腎病后期,氣絡、血絡俱損,痰瘀之邪而生,日久膠著不解、蘊而成毒。邪毒漸盛,彌漫三焦,致臟腑功能衰敗、氣血失于榮養而變證叢生。毒邪具有易瘀易滯、易入難出、易息成積的致病特點,上逆犯胃而為嘔,下侵腎元而成癃、關格之象明顯。同時,濁毒易于絡虛絡損之處積聚,致后期出現腎功能不全、肌酐清除率下降等征象。諸風掉眩皆屬于肝,患者后期見頭暈頭痛、視物模糊等肝風內動之象,為腎水虧虛、水不涵木所致,亦屬絡虛不榮之候。而疾病反復發作、遷延難愈等,亦與絡脈虧虛致正氣不足、易受邪侵的致病機理一致。

4 基于“玄府—絡脈”體系指導IgA腎病治療

4.1 辛散開玄

“玄府閉壅則氣血行微……若病熱極甚則郁結,而氣血不能宣通,神無所用,而不遂其機,隨其郁結之微甚,有不用之大小焉。”外邪怫郁,加之內生痰瘀之邪,內外相因,壅滯玄府。根據玄府以通為順,以閉為逆之性,劉完素提出“辛以通玄”的治療原則,主張應用性味辛散之品開通玄府使“郁結開通,氣液宣行”。辛味藥具有行、散、潤、化、通、升六大作用,上行下達,通調內外。《珍珠囊》中認為:“辛主散……辛能散結潤燥,致津液,通氣。”故在用藥方面,主要以風類藥為主[14]。風藥輕清升散,具有走竄宣通之性,不僅能宣發在表之汗孔,更能開通在里之玄府。故臨床常用牛蒡子、蟬蛻、僵蠶、升麻、柴胡等疏風散火之品,使風熱得散,郁結得消,玄府得通。而以僵蠶、蟬蛻為主組方而成的升降散為治療本病的經驗方,為多數醫家所用,具有疏風解表、清熱利咽之功,契合外風侵襲導致玄府閉塞的基本病機。實驗研究表明,此方可通過降低血清中Gd-IgA、轉化生長因子-β1、白介素-6等免疫復合物的生成發揮對IgA腎病大鼠的治療作用[15]。

4.2 化瘀通絡

隨著病情的進一步發展,玄府郁閉、氣機不暢等勢必造成IgA腎病發生絡脈瘀阻的病理變化。《素問·調經論篇》言“病在脈,調之血;病在血,調之絡”。絡以通為用,針對這一病機,當應用藤類藥及蟲類藥通絡行瘀。《本草便讀》言“凡藤曼之屬,皆可以通經入絡,蓋藤者纏繞蔓延,猶如網絡,縱橫交錯,無所不至”,藤類藥具有盤根錯節、縱橫交錯的特性,通達經絡,無處不至。臨床上多用雞血藤、忍冬藤、絡石藤、青風藤、海風藤等藤類之品,一則作為引經藥,深入絡脈,直達病所;二則發揮通絡散結之功,消散腎中瘀血;三則祛除內生諸邪所生之風邪。此外,病程日久、腎絡狹長,病邪至深之處非草木之力所及,當應用蟲類藥以深達病所、搜絡剔邪,配伍水蛭、地龍、僵蠶、土鱉蟲等以增破血逐瘀之力。蟲類藥善攻堅破積、行血通絡,力起沉疴、正如吳鞠通言“以食血之蟲,飛者走絡中氣分,走者走絡中血分,可謂無微不入,無堅不破”。實驗研究表明,蟲類藥如水蛭等可通過下調系膜細胞內轉化生長因子-β、基質金屬蛋白酶-2、金屬蛋白酶組織抑制因子-2等的表達以抑制腎臟纖維化進展,進而改善患者的瘀血狀態[16]。

4.3 通補虛絡

腎絡管徑狹窄、絡道迂曲,病程日久勢必耗氣傷血,導致后期出現絡虛不榮之證。針對這一病機,葉天士在《臨證指南醫案》中指出“大凡絡虛,通補最宜”的原則,“氣虛則補中以行氣,血衰則養營以通絡”。諸虛之中,以氣虛和陰虛與IgA腎病關系最為密切,故后期可應用黃芪、黨參、當歸、生地、麥冬等補益氣陰、活血通絡之品以恢復絡脈滲灌氣血、流通氣液的生理功能,通補兼施,寓通于補。同時注重疏利氣機為法,避免過用補藥導致氣機壅塞,加用陳皮、雞內金、砂仁,消補兼施以防補益太過造成氣機壅塞。此外,亦可根據起病特點對癥施治,注重調整上中下三焦的臟腑功能,如上焦較著者,應用沙參、麥冬之品養陰清肺;中焦較著者,應用太子參、山藥、白術等健脾益氣;下焦較著者,應用生地黃、女貞子、墨旱蓮之品以滋陰益腎。后期血肌酐、尿素氮等升高見濁毒內蘊之象者,亦可選用丹參、益母草、澤瀉等以通絡降濁。

5 小結

本文通過分析玄府—絡脈體系與黏膜免疫異常二者間的相關性,提出IgA腎病的發生是玄府閉塞、絡脈失和的結果,治療時應以開玄府、通絡脈、調臟腑為基本理法,辨證論治,在一定程度上對于中醫學再識IgA腎病提供了新的切入點。然而目前中醫學對于玄府—絡脈理論多基于古籍及現代假說,相關循證醫學研究較少,故闡釋玄府—絡脈體系的科學內涵及如何將其融入到現代醫學微觀研究中,尚需進一步的挖掘及驗證。