miRNA在垂體腺瘤中作用機制的研究進展△

孫程圓，邵將，劉超，吳文松，鄭克彬，史彥芳

河北大學附屬醫院神經外科，河北 保定 071000

垂體腺瘤在臨床中比較常見，其發生于顱內，在病理上一般呈良性，占所有顱內腫瘤的10%～15%[1]。在垂體腺瘤的所有分型中，有一部分呈侵襲性生長，容易壓迫周圍神經、硬腦膜、頸動脈等，造成30%的患者發生腦卒中，通過手術難以完全切除垂體腺瘤，容易造成疾病再次發生，這也是臨床中治療垂體腺瘤的一大難題，同時垂體腺瘤的發病機制相對復雜，目前對其了解還不夠全面。微小 RNA（microRNA，miRNA）是一種非編碼小RNA，其可通過識別靶基因的mRNA發揮作用。miRNA的表達會隨著時間和空間的不同而不同。miRNA與許多疾病相關因子有關，例如腫瘤黏附因子、腫瘤血管生成因子等。相關文獻表明，miRNA與垂體腺瘤細胞的增殖、分化、凋亡有關，在垂體腺瘤尤其是侵襲性垂體腺瘤（invasive pituitary adenomas，IPA）中發揮重要作用[2-5]。

1993年，Lee最先發現miRNA在腫瘤中的重要意義，而后越來越多的文獻證明miRNA與腫瘤的發生密切相關，甚至可作為一些腫瘤的標志物，對腫瘤的診斷和治療具有重要意義[3]。有研究者將催乳素（prolactin，PRL）型垂體腺瘤患者和健康者的外周血miRNA水平進行比較，發現PRL型垂體腺瘤中存在特征性的miRNA，且其可能與PRL型垂體腺瘤的發病有關[4]。特征性的miRNA不僅對于疾病的診斷具有重要意義，還可作為藥物治療靶點。本文對miRNA在垂體腺瘤中作用機制的研究進展進行綜述，旨在更加深入地了解垂體腺瘤的發生發展機制，從而為其臨床治療提供新思路。

1 垂體腺瘤的分型

垂體腺瘤起源于垂體前后葉及顱咽管上皮殘余細胞，依據是否分泌激素可分為功能性和非功能性。相對而言，非功能性垂體腺瘤（non-functional pituitary adenomas，NFPA）的比例較低，僅占25%～35%[6]。

1.1 功能性垂體腺瘤

由于分泌的激素不同，功能性垂體腺瘤可分為PRL型、生長激素（growth hormone，GH）型、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）型和促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）型等。其中，PRL型占32%～66%，GH型占8%～16%，ACTH型占2%～6%，TSH型占1%[5]。

1.1.1 PRL型垂體腺瘤PRL型垂體腺瘤是垂體腺瘤中最常見的類型，其主要發生于女性患者中，腫瘤生長相對緩慢。患者常表現為不孕、閉經以及溢乳等癥狀。男性PRL型垂體腺瘤中約80%為大腺瘤，以占位效應為主，可能會出現頭暈、頭痛、惡心嘔吐等表現，甚至會因瘤體過大而壓迫視神經造成偏盲表現[6]。

目前PRL型垂體腺瘤的主要治療方式是手術、放療及藥物治療，然而手術和放療并不能將腫瘤完全切除，很容易引起腫瘤復發，同時還會損傷正常組織，造成垂體無法正常分泌激素。臨床上治療PRL型垂體腺瘤的主要藥物是溴隱亭，患者常常需要終身服用，而長期服用溴隱亭會產生耐藥性，這也是藥物治療無法完全治愈腫瘤的重要因素[2-3]。

1.1.2 GH型垂體腺瘤GH型垂體腺瘤占全部垂體腺瘤的9%～11%，在臨床上常表現為肢端肥大癥或巨人癥，同時可因腫瘤組織的占位效應而對周圍的重要結構造成壓迫[7-8]。此外，GH過度分泌可導致代謝紊亂，進而引起糖尿病、高血壓、心肌肥厚、睡眠呼吸暫停綜合征等一系列并發癥，嚴重影響患者的生活質量[9-10]。目前，手術是GH型垂體腺瘤的首選治療方式，但治療效果仍不令人滿意[8-9]。對于手術無法臨床治愈的患者，藥物治療如奧曲肽及蘭瑞肽等生長抑素類似物可作為首選治療方案[11-12]。

1.1.3 TSH型垂體腺瘤 由于TSH型垂體腺瘤的治療與原發性甲亢截然不同，采用原發性甲亢的常用治療方法，可能會導致延誤診治，增加腫瘤組織纖維化及侵襲性生長的可能[13]，因此臨床更強調診斷的準確性。目前TSH型垂體腺瘤的治療以外科手術為一線治療方法，而關于其藥物治療，臨床研究數據已證實了生長抑素類似物的有效性[14-15]。生長抑素類似物的治療效果相對較好，但藥物價格昂貴，對于經濟條件差或不能耐受其不良反應的患者可選擇抗甲狀腺藥物（antithyroid drug，ATD）、多巴胺受體激動劑等治療。

1.1.4 ACTH型垂體腺瘤ACTH型垂體腺瘤中約有50%為微腺瘤，只有10%會出現占位效應。ACTH型垂體腺瘤一般女性患者較多。ACTH型垂體腺瘤主要表現為向心性肥胖、滿月臉、水牛背等[16-17]。垂體ACTH分泌過多可導致庫欣綜合征，研究表明，庫欣綜合征患者基本上都有焦慮、抑郁情緒[18]。ACTH型垂體腺瘤主要有3種治療方法：藥物治療、手術和放療。目前外科手術是功能性垂體腺瘤的首選治療方式，大多數病理類型的垂體腺瘤首選手術治療，而多巴胺受體激動劑敏感的PRL型垂體腺瘤患者則可采用藥物治療[19]。

1.2 NFPA

NFPA是垂體腺瘤中的一種，約占全部垂體腺瘤的25%[20]。近年來，垂體意外瘤的檢出率逐年增高[21]。美國內分泌協會垂體意外瘤臨床實踐指南提示，垂體意外瘤是指常在進行與垂體無關的影像學檢查中發現的垂體病變，NFPA與其類似，其缺乏血清激素明確指標及代表性癥狀和體征，一旦查出，已是較大的侵襲性瘤體，因其缺乏癥狀，因此容易漏診[22]。由于NFPA在發展初期缺乏臨床癥狀，直至生長為大腺瘤時才被發現，此時NFPA多數已侵犯周圍組織，呈侵襲性生長，手術難以完全切除且極易復發[23]。因此，放療可對手術起到重要的補充作用，但并不是所有的患者都適合放療，非必要的放療易引起患者垂體功能低下和視神經損傷等，造成二次損傷[24]。因此，需要篩選關鍵基因作為分子標志物來預測垂體腺瘤對放射線的抵抗及敏感性。

2 miRNA與垂體腺瘤

2.1 miRNA對腫瘤的作用

近年來越來越多的文獻表明miRNA異常表達可能會引起腫瘤的發生。研究表明，miRNA-125b可能通過調節AT豐富結構域3B（AT-rich interaction domain 3B，ARID3B）基因的表達參與乳腺癌的發生[25]。另有文獻報道，miRNA-622可能通過RAS信號通路調控肺癌的發生[26]。miRNA-378與胃癌的發生有關，其可作為早期胃癌的診斷標志物[27]。Zhou 等[28]研究表明，提高miRNA-141-3p 的表達對膠質瘤的治療具有重要意義，其可能是通過影響替莫唑胺的療效從而影響p53信號通路來發揮作用。Maiter和Delgrange[29]的研究則提出，miRNA-146b-5p在生物體內可能有抑癌基因的作用，其表達升高有利于增強替莫唑胺對U87/TR、U251/TR細胞增殖、凋亡、遷移及侵襲的作用。Wang等[30]研究表明，miRNA-625表達升高有助于提高替莫唑胺對膠質瘤的治療效果，其研究還發現，miRNA-505在神經母細胞瘤中可能具有抑癌基因的作用，其可通過調控WNT/β-聯蛋白（βcatenin）信號通路影響替莫唑胺的療效。上述研究提示，miRNA在腫瘤的發生中具有重要作用，其可能會通過影響替莫唑胺等化療藥物的療效影響中樞神經系統腫瘤患者的預后，因此推測miRNA也許可以通過影響替莫唑胺等化療藥物的療效來治療IPA，但目前相關報道甚少，需要更深入地進行探討。

2.2 IPA與miRNA的相關性

Wang等[30]研究表明，磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路對上皮-間充質轉化（epithelial mesenchymal transformation，EMT）具有調控作用。Zhou等[31]研究發現，PI3K和AKT在IPA中的表達水平明顯升高，同時磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表達水平會隨之降低。Zheng等[32]研究表明，EMT可通過影響上皮細胞黏附和細胞骨架結構促進腫瘤的發生發展。He等[33]通過相關技術發現了一系列與IPA相關的miRNA，如miRNA-34a、miRNA24及miRNA-126等。Yu等[34]研究發現，miRNA-133可通過調控EMT影響叉頭框C1（forkhead box C1，FOXC1）基因表達，從而減緩垂體腺瘤的轉移和侵襲。Cui等[35]研究通過聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）發現，miRNA-106b在IPA中可能作為原癌基因，其在IPA中的表達水平高于非侵襲性腫瘤。Zheng等[32]通過瓊脂糖凝膠電泳實驗發現，miRNA-106b可通過影響PTEN的表達對PI3K/AKT信號通路造成一定影響，從而促進侵襲性腫瘤的發生。通過上述兩個實驗可以發現，miRNA-106b對于IPA的發生起到非常重要的作用。He等[33]研究發現，miRNA-148-3p和miRNA-152在IPA中可起到抑癌基因的作用，其可通過降低白細胞分化抗原促進垂體腺瘤細胞凋亡，抑制垂體腺瘤向惡性方向發展。Yu等[34]研究應用PCR技術發現，IPA中miRNA-24、miRNA-93的表達水平均低于非侵襲性垂體腺瘤。Cui等[35]研究表明，miRNA-21在垂體腺瘤中可起到抑癌基因的作用，其可作用于配對樣同源域2（paired like homeodomain 2，PITX2）基因的3'-非翻譯區（3'-untranslated region，3'-UTR）序列，從而抑制細胞增殖。縱觀一系列相關研究，許多miRNA已被證實與IPA的發病機制相關。

IPA是神經外科醫師面臨的巨大挑戰。許多研究探討了miRNA在垂體腺瘤發生、侵襲和轉移中的作用，但很少有研究探討侵襲性相關miRNA在IPA中的作用。有研究者應用GEO數據庫下載的GSE46294 miRNA表達譜篩選侵襲性和非侵襲性PRL型垂體腺瘤之間差異表達的miRNA（differentially expressed miRNA，DEM），應用miRTarBase預測了前3位高表達和低表達DEM的潛在靶基因，并應用DAVID數據庫進行了潛在功能注釋和通路富集分析，應用Cytoscape軟件構建了蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）和miRNA-樞紐基因相互作用網絡。在侵襲性和非侵襲性PRL型垂體腺瘤之間共鑒定出43個DEM，其中19個上調和24個下調的miRNA。對上調和下調程度最高的前3位miRNA分別預測了170個和680個靶基因，這些基因參與了功能富集途徑，如RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄調控、DNA模板轉錄、WNT信號通路、蛋白質結合、轉錄因子活性（序列特異性DNA結合）等。在PPI網絡中，選取上調和下調DEM連通性最高的前10個基因作為樞紐基因。通過構建miRNA-樞紐基因網絡，發現大多數樞紐基因受hsa-miRNA-489和hsa-miRNA-520b的潛在調控。靶向hsa-miRNA-489和hsa-miRNA-520b可能為侵襲性PRL型垂體腺瘤的診斷和治療提供新的思路[36]。

2.3 miRNA與垂體腺瘤基因表達的關系

關于垂體腺瘤與miRNA表達的研究近幾年才開始，相關研究還相對較少，這些研究提示miRNA表達異常將會影響垂體腺瘤的發生發展。連小蘭等[15]研究發現，在NFPA中，一些miRNA（如miRNA-135a、miRNA-140-5p、miRNA-582-3p和 miRNA-938）可以通過調控轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號通路調節相關靶基因SMAD、MEG及DLK1等的表達，從而參與腫瘤的發生。研究發現，與ACTH型垂體腺瘤相關的miRNA（如let-7a、miRNA-15a、miRNA-16、miRNA-21、miRNA-141、miRNA-150等）可影響腫瘤細胞的增殖，其水平改變很可能會導致腫瘤的再次發生[16]。以上的研究對象是通過手術切除的腫瘤組織，并未對外周血中miRNA表達與垂體腺瘤的關系進行探討。另外，目前臨床上最常見的PRL型垂體腺瘤與miRNA的關系還未有相關文獻支持。有研究認為，miRNA對PRL型垂體腺瘤的發生發展有著重要意義，通過檢測PRL型垂體腺瘤患者的外周血發現了一些miRNA表達的改變，其中8個miRNA表達水平升高，13個miRNA表達水平降低[17]。同時，為了更全面地了解試驗結果及樣品分類，還應用雙向聚類分析法分析了樣本量較小的標本，但因樣本量不足造成結果的可靠性存在爭議，需要進一步核驗。但是這些結果已表明，通過檢測外周血miRNA診斷PRL型垂體腺瘤是可操作的。

2.3.1 let- 7與高遷移率族蛋白 A 2（high mobility group A 2，HMGA 2） 在IPA中let-7呈低表達，HMGA2呈高表達[26]。HMGA2是一種非組蛋白染色體蛋白，自身難以轉錄，一般情況下表達水平非常低或者不表達，但在早期胚胎階段或惡性腫瘤組織中高表達。HMGA2可影響染色質結構，從而使其他基因無法進行正常轉錄，HMGA2可通過提高E2F轉錄因子1（E2F transcription factor 1，E2F1）的表達活性促進垂體腺瘤細胞增殖[27]，HMGA2也可以上調垂體轉錄因子1（pituitary transcript factor 1，PIT1）的表達誘導垂體腺瘤的發生[28]。HMGA2表達水平升高可能預示著腫瘤增大，腫瘤惡性程度更高，侵犯的組織更多，Ki-67增殖指數也會明顯升高，表明HMGA是引發垂體腺瘤的重要分子。也有研究表明，HMGA2基因與腫瘤的發生具有一定關系[29]。

2.3.2 miRNA-493與半乳凝素 3（galectin 3，Gal- 3）在ACTH型垂體腺瘤中，miRNA-493表達水平降低而Gal-3表達水平升高。有文獻表明，miRNA-493在垂體腺瘤中的表達受Gal-3和RUNX家族轉錄因 子2（RUNX family transcription factor2，RUNX2）調控，而Gal-3是β蛋白半乳糖苷凝集素家族一員，在多種組織細胞中存在，與腫瘤的發病機制有關，其可影響腫瘤細胞的黏附和遷移[30]。Zheng等[32]研究顯示，人類垂體腺瘤中Gal-3受RUNX1和RUNX2調節，RUNX1和RUNX2可與Gal-3啟動基因的不同位點直接結合，從而影響垂體腺瘤的生成。該研究以HP75細胞系作為模型進行研究，采用干擾小RNA（small interfering RNA，siRNA）抑制RUNX1或RUNX2的表達，發現Gal-3的表達水平也會隨之下調，而HP75細胞系的增殖速度則會減慢，另外免疫組化研究也證實RUNX1和RUNX2的表達會影響垂體腺瘤中Gal-3的表達。表明Gal-3具有抑制垂體腺瘤細胞凋亡的作用，對于一些腫瘤細胞的生存具有重要意義，這也提示Gal-3可能參與IPA的發生。

2.3.3 miRNA-26 a與蛋白激酶 C δ（protein kinase C,delta，PRCKD）和多形性腺瘤基因 1（pleiomorphic adenoma gene 1，PLAG 1） 有 研 究 者 以ACTH型垂體腺瘤細胞系AtT20作為模型進行研究，發現miRNA-26a表達上調，并且miRNA-26a可通過調控PRCKD基因降低細胞周期蛋白E1（cyclin E1，CCNE1）的表達，抑制miRNA-26a的表達可使G1期延長，促進ACTH型垂體腺瘤形成[7]。PRCKD是蘇氨酸或絲氨酸激活劑，在細胞發育的各個階段均具有重要作用[31-32]。Yu等[34]研究發現，在IPA中miRNA-26a表達水平明顯升高，PLAG1表達水平卻會隨之降低；miRNA-26a可能通過調控PLAG1的表達影響垂體腺瘤的生成，但目前相關機制尚未十分清楚，需要進一步深入探討。

2.3.4 miRNA-133與FOXC 1miRNA-133在垂體腺瘤中可作為抑癌基因，其主要的作用機制可能是通過與FOXC1基因相互作用來抑制腫瘤形成。在IPA中，FOXC1可通過影響EMT對腫瘤細胞的轉移造成影響[33]。FOXC1是轉錄因子的一員，可通過與基因啟動子結合或與其他轉錄因子相互作用促進轉錄過程。有研究表明，FOXC1可影響腫瘤細胞的細胞周期，同時也會影響腫瘤細胞的侵襲和轉移[33]。上述文獻報道為IPA提供了一條新的治療思路。

2.3.5 miRNA-145與AKT 3在IPA中，miRNA-145發揮抑制腫瘤發展的作用，這可能是通過調控雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）通路實現的。有文獻報道，在IPA組織中，miRNA-145表達水平顯著降低，而PI3K、AKT3、MTORmRNA表達水平卻會隨之升高，同時miRNA-145表達水平越高，IPA細胞的侵襲性就越強，越不容易發生細胞凋亡[34]。

2.3.6 miRNA-132、miRNA-15 a及miRNA-16與性別決定區 Y框轉錄因子 5（SRY-box transcription factor 5，SOX 5） 在IPA組織及細胞系中，SOX5表達水平會隨著miRNA-132、miRNA-15a及miRNA-16表達水平的降低而升高，miRNA-132、miRNA-15a及miRNA-16對垂體腺瘤細胞的抑制可能是通過影響SOX5的表達來實現的，同時這條通路可能還會受miRNA-132甲基化作用及EMT的影響。以大鼠垂體腺瘤細胞為模型，加入甲基化轉移酶抑制劑后，miRNA-132表達水平會增加，這表明miRNA-132甲基化對于IPA的發生有一定影響[35]。

2.3.7 miRNA-183與增殖細胞核抗原結合因子（proliferating cell nuclear antigen-clamp associated factor，PCLAF，也稱KIAA0101） 在PRL型垂體腺瘤中，miRNA-183可發揮抗腫瘤作用，其機制可能是調節靶基因KIAA0101。研究表明，miRNA-183、KIAA0101的表達與垂體腺瘤侵襲性腫瘤標志物Ki-67、p53具有同步性，提示miRNA-183與KIAA0101對IPA的發生具有重要意義[36]。

2.3.8 miRNA-106 b與PTEN在IPA中，miRNA-106b表達水平明顯升高，其可通過負調控PTEN的表達促進腫瘤細胞增殖和侵襲，同時miRNA-106b還會影響PI3K/AKT信號通路。有研究者以小鼠垂體腺瘤細胞為模型進行探討，發現抑制miRNA-106b的表達或促進PTEN的表達均可以抑制垂體腺瘤細胞的增殖和侵襲[37]。上述研究提示，miRNA-106b與PTEN在IPA中具有重要作用，可作為治療IPA的新靶點。

2.3.9 miRNA-106b-25與微小染色體維持缺陷蛋白 7（minichromosomemaintenancecomplex component 7，MCM 7） 在侵襲性ACTH型垂體腺瘤中，miRNA-106b-25的表達水平會升高，進而影響其靶基因MCM7的表達。MCM7是微小染色體維持蛋白家族成員之一，在真核生物細胞內具有非常重要的作用，其可影響DNA復制過程，從而參與細胞周期調控，同時MCM7也被作為預測腫瘤增殖的標志。研究表明，MCM7可以與Ki-67增殖指數一同增長，miRNA-106b-25與MCM7在侵襲性ACTH型垂體腺瘤中具有重要作用，可作為診斷ACTH型垂體腺瘤的標志物，但目前還缺少更多的臨床數據支持[38]。

3 長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）與垂體腺瘤

lncRNA是一類長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，根據其在DNA上的位置可分為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、內含子lncRNA和基因間lncRNA。與不同物種中高度保守的miRNA不同，lncRNA通常保守程度較低，且以高度組織特異性的方式低水平表達，其表達譜常常可以作為疾病或發育狀態的重要標志。lncRNA可以通過信號轉導、miRNA分子海綿和染色質修飾等不同的分子機制調節生物過程。越來越多的研究表明，lncRNA在垂體腺瘤的發生發展中起著關鍵作用，并參與調節腫瘤細胞的增殖、凋亡、自噬和轉移。一直以來，lncRNA H19被認為是多種腫瘤的癌基因。Wu等[39]研究表明，血漿外泌體lncRNA H19在人類原發性垂體腺瘤中表達下調，并通過抑制真核翻譯起始因子4E結合蛋白1（Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1，4E-BP1）的磷酸化抑制腫瘤生長。另有研究報道，lncRNA H19可以作為競爭性內源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）抑制腫瘤細胞中miRNA-93a的表達，使自噬相關基因7（autophagy related gene 7，ATG7）表達水平升高，從而上調泌乳素瘤對于多巴胺激動劑的敏感性[40]。因此，血漿外泌體H19可作為泌乳素瘤藥物反應的生物標志物。另外，這種含有大量miRNA結合位點的非編碼RNA與miRNA結合后通過抑制作用間接調控miRNA下游靶基因表達的作用稱為RNA分子海綿作用。Cheng等[41]通過Kaplan-Meier分析、隨機生存森林分析和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，鑒定出1個蛋白質編碼基因[碳水化合物磺基轉移酶12（carbohydrate sulfotransferase 12，CHST12）]和 2 個 lncRNA[COA6 反 義 RNA1（COA6 antisense RNA 1，COA6-AS1）和RP11-23N2.4]與NFPA的腫瘤再生長顯著相關。該研究表明，蛋白質編碼基因和lncRNA聯合檢測可能有助于預測NFPA患者的預后。體內外研究發現，lncRNA小核仁RNA宿主基因（small nucleolar RNA host gene，SNHG）7在垂體腺瘤中表達異常上調與不良預后有關，lncRNA SNHG7基因敲除可以降低腫瘤細胞存活率，抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲[42]。另外，lncRNA SNHG6/miRNA-994/RAB11A信號通路在調節IPA細胞增殖、遷移、侵襲和EMT等過程中起到重要作用[43]。lncRNA SNHG6和miRNA-994可作為治療IPA的新靶點。IPA中lncRNA X非活性特異性轉錄本（X inactive specific transcript，XIST）競爭性結合miRNA-424-5p可上調堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達。lncRNA XIST或bFGF缺乏和miRNA-424-5p上調均可抑制IPA細胞的增殖、遷移和侵襲，促進細胞周期停滯和凋亡[44]。大鼠垂體腺瘤細胞系GH3和MMQ中過表達lncRNA尿路上皮癌相關基因1（urothelial cancer associated 1，UCA1）可顯著促進葡萄糖攝取和乳酸生成，而沉默lncRNA UCA1可以明顯抑制腫瘤細胞的生長[45]。lncRNA Pvt1原癌基因（Pvt1 oncogene，PVT1）可通過激活β-catenin、c-Myc和細胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達促進垂體腺瘤細胞的增殖、遷移和EMT[46]。PVT1基因敲除可以抑制垂體腺瘤細胞遷移和腫瘤進展。以上研究結果表明，lncRNA可參與垂體腺瘤的發生發展，通過干預lncRNA改善預后具有可行性。

4 miRNA對垂體腺瘤的診斷和預后評估價值

miRNA異常表達與惡性腫瘤的發生發展密切相關，尤其是血液中miRNA的作用受到極大關注，這對于垂體腺瘤的診斷和預后評估具有重要意義。目前的研究主要是針對腫瘤中miRNA表達特征的分析，但是其在體液與組織中的特異性和一致性亟待進一步探索。miRNA表達水平在腫瘤大小、侵襲程度不同的垂體腺瘤組織中呈現明顯的臨床異質性。有學者發現miRNA-140的表達在兩種類型垂體腺瘤微腺瘤與大腺瘤中顯著不同，提示其可作為一種潛在的診斷標志物。此外還發現，miRNA-405b、miRNA-214、miRNA-503等表達水平與NFPA大小具有相關性[47]。研究發現，血清中miRNA表達水平與腫瘤大小、臨床分期及患者生存時間有關[48]。

5 小結與展望

隨著對miRNA的深入研究，不斷有新的miRNA被發現與一些腫瘤疾病存在關聯，如何通過干擾這些miRNA的作用來治療疾病成為目前需要探討的問題。目前醫學上干擾miRNA作用的方式主要有兩種，第一種是針對在疾病中表達相對較低的miRNA，可通過補充類似的miRNA發揮治療作用；第二種方式是針對于在疾病中表達相對較高的miRNA，可利用反義寡核苷酸的方式，或者通過導入外源性miRNA與靶RNA競爭性結合，導致促進疾病發生發展的miRNA無法發揮相應作用。目前對于這兩種干擾miRNA作用的方式并不成熟，很多還處于初期階段，還無法在臨床上使用。

與溴隱亭敏感性PRL型垂體腺瘤相比，溴隱亭抵抗性PRL型垂體腺瘤中出現了41個差異表達的miRNA，這為垂體腺瘤的治療帶來了新思路，但目前通過miRNA治療IPA的相關報道還比較少見。IPA中存在多種miRNA，但目前只探討了一小部分miRNA在IPA中的相關調控機制。IPA的發病機制復雜，涉及多個基因和蛋白，其中miRNA因具有重要作用而受到廣泛關注。miRNA的調控機制并不簡單，一個miRNA可能會對多個因子有作用，而一個因子也可能受多個miRNA調控，同時miRNA不容易進行提取，容易被降解或修飾，因此對miRNA的研究還任重道遠。通過構建miRNA在垂體腺瘤中的相關調控網絡，將有利于臨床中對于垂體腺瘤的診治，而通過檢測體液中相關miRNA診斷垂體腺瘤也成為一個重要的方式。