1例21-三體綜合征合并Van Wyk-Grumbach綜合征及IgA腎病患兒的報道并文獻復習

鄧婉玲，劉 毓，楊 瑩

（貴陽市婦幼保健院，貴陽市兒童醫院，貴州 貴陽 550003）

21- 三體綜合征又稱唐氏綜合征（DS），由英國醫師約翰·蘭登·唐（John Langdon Down）于1866年首先描述。它是伴有智力障礙的最常見染色體疾病，并且有多種其他臨床表現[1]。DS 在全球新生兒中的發病率約為1/800，在中國約為1.47/1000。中國每年新增DS 患兒2.3 萬～2.5 萬例，美國每年約有500名DS 活產兒，全球共有20 多萬人患DS。DS 可合并心臟疾病、腎臟疾病、自身免疫性疾病（如甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎）、血液疾病及腫瘤疾病等多種疾病。Van Wyk-Grumbach 綜合征（VWGS）于1960 年由Van Wyk 和Grumbach 首次系統性總結分析。VWGS 是長期未經治療的嚴重原發性甲狀腺功能減退癥少見的并發癥，可發生于不同年齡段群體，但好發于青春期女童。VWGS 的典型特征為甲減面容，生長遲緩，假性性早熟，乳房發育，有時伴陰道流血（不伴陰毛或腋毛），骨齡發育延遲，卵巢或睪丸異常發育增大，還可出現卵巢囊腫并繼發垂體瘤樣增生[2-4]。IgA 腎病在臨床上較為常見，其主要病理特點是腎小球系膜區出現以IgA 為主的免疫蛋白復合物沉積。IgA腎病也是兒童常見的腎小球疾病，臨床表現多種多樣，輕重不一，以肉眼可見血尿或鏡下血尿為主要特征。IgA 腎病可分為原發性和繼發性兩種，后者常繼發于肝硬化、腸道疾病、關節炎、皰疹性皮炎等。此病進展緩慢，易反復發作。部分原發性IgA 腎病患兒可出現腎功能不全、高血壓、低蛋白血癥等表現，少數表現為急進性腎炎。21- 三體綜合征、VWGS、IgA 腎病三種疾病同時出現在1 名患兒身上，并不多見，三種疾病的治療是否相互影響值得探索。近年來我院收治了1 例21-三體綜合征合并VWGS 及IgA 腎病患兒，現將其診治過程報道如下，并復習相關文獻，以期為臨床積累資料并提供參考。

1 病例資料

患者女，9 歲2 個月，特殊面容，因身高增長緩慢、智力發育落后9 年，伴陰道出血15 d 就診。現病史：患兒陰道流血呈暗紅色，有凝血塊，每日用1 ～2 張衛生巾，全浸濕。個人史：足月平產，舊法接生，出生體重3 kg，年幼時即出現智力及運動發育落后。平素安靜少動，反應遲鈍，表情淡漠，不會喊人。既往史：無外傷及陰道異物史，否認有激素類藥物服用史。家族史：其姑姑智力低下（病因不明）。入院查體：體溫36.8℃，脈搏65 次/min，呼吸頻率20 次/min，體重25 kg，身高103 cm ＜-3SD，血壓108 mmHg/70 mmHg，體質指數（BMI）23.6，上部量＞下部量，軀干長而四肢短小，頭大，頸短，皮膚粗糙、面色蒼黃，面部黏液性水腫，眼距寬，眼裂小，鼻梁低平，唇厚，舌大而寬厚，舌伸出口外，通貫掌，甲狀腺未捫及。心率65 次/min，心音低鈍，腹部膨隆，NS（-）。專科查體：乳房B2 期，外陰發育正常，未見陰毛。婦科肛門指檢：左側附件區捫及一大小約4.0 cm×3.0 cm的囊性包塊，活動度可，無壓痛；右側附件區捫及一大小約6.0 cm×5.0 cm 囊性包塊，活動度可，無壓痛。輔助檢查：血常規：白細胞計數（WBC）4.35×109/L、中性粒細胞百分比（NEU%）：28.92%、血紅蛋白（HGB）106g/L、血小板計數（PLT）259×109/L；肝功能：谷草轉氨酶（ALT）90.00 U/L、谷丙轉氨酶（AST）70.00 U/L；性激素基礎值：雌二醇（E2）34.00 ng/L、泌乳素（Prol）37.09 μg/L、促黃體生成素（LH）0.13 IU/L、促卵泡生成素（FSH）12.41 IU/L；甲狀腺功能：促甲狀腺激素（TSH）＞100.00 mIU/L、總甲狀腺素（TT4）13.99 nmol/L、游離甲狀腺素（FT4）4.23 pmol/L、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）0.64 nmol/L、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）2.25 pmol/L；甲狀腺球蛋白（Tg）2.75 ng/mL；GnRH 激發試驗：（峰值 ）LH ：0.14 IU/L、FSH ：13.31 IU/L ；LH/FSH ：0.01 ＜0.6；父母的甲狀腺功能正常。染色體檢查確診：47,XX,+21。2019 年6 月尿常規示：紅細胞（RBC）45 個/μL、尿蛋白呈弱陽性；尿微量蛋白示：尿微量白蛋白47.1 mg/L、尿轉鐵蛋白2.45 mg/L。尿相差，腎小球源性血尿可能。2020 年3 月9 日行腎穿刺活檢術，結果示：IgA（+++）沿系膜區呈團塊狀沉積；超微結果：腎小球足突節段性融合，系膜區可見高密度電子致密物沉積。診斷：IgA 腎病（血尿、蛋白尿型Ⅲ級；牛津分型M1，S0，E0，T0，C1）。影像學檢查：婦科B 超示：1）子宮偏大；2）雙側附件區液性包塊（左側60 mm×25 mm、右側45 mm×20 mm）；盆腔MRI 示：雙側附件區多發囊狀影，考慮卵巢單純性囊腫。頭顱MRI 示：考慮垂體增生。其他檢查：感染四項、甲胎蛋白、腫瘤標記物、腎功能、肝膽胰脾超聲、胸片、心電圖檢查均未見明顯異常。臨床診斷：VWGS。治療及隨訪：針對VWGS 給予左甲狀腺素鈉治療。治療1 個月后卵巢囊腫較前減小，治療3個月后卵巢囊腫消失，甲狀腺功能恢復正常。2018年（11 歲）月經初潮。2019 年6 月隨訪發現尿檢異常，于2020 年3 月行腎活檢診斷為IgA 腎病，予貝那普利、保腎康、維生素AD 滴劑口服。2020 年4 月甲狀腺功能檢查：TSH：0.011 mIU/L、TT4：170.15 nmol/L、FT4：23.63 pmol/L、TT3：3.66 nmol/L、FT3：8.01 pmol/L；甲狀腺抗體檢測：抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）10.6 IU/mL、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）344.20 IU/mL、促甲狀腺素受體抗體（TRAb）30.6 IU/mL。診斷：甲狀腺功能減退癥（橋本甲狀腺炎），予甲巰咪唑1/4片（2.5 mg/Qd）清晨服用。2020 年6 月隨訪，身高135.4 cm，體重35 kg，心率92 次/min，乳房B6 期，PH：3+。甲狀腺功能：TSH：0.102 mIU/L，余無異常。尿常規：白細胞1+、潛血3+，余（-）。

2 討論

21- 三體綜合征即DS，又稱先天愚型或Down 綜合征，是由染色體異常而導致的疾病。此病患兒主要表現為明顯的智力落后、特殊面容、生長發育障礙和多發畸形。相關研究表明，21- 三體綜合征可并發心臟疾病、腎臟疾病、血液疾病、腫瘤、甲狀腺異常、神經發育障礙、吞咽困難、聽力障礙、胃腸道異常、骨科問題、自身免疫性疾病等一系列疾病及異常情況[5-6]。其中，發病率較高的是21- 三體綜合征合并房間隔缺損、睡眠障礙、聽力傳導性缺陷、成人甲狀腺功能減退或橋本甲狀腺炎、吞咽困難、視覺問題等[7]。有研究回顧了17 例接受腎活檢的DS 患者的臨床病理特征，發現其中8 例患者存在甲狀腺功能減退，腎臟表現包括腎功能不全（15 例患者）、蛋白尿（所有患者）和血尿（14 例患者）；腎活檢發現的腎小球疾病有IgA 腎病（5 例患者）、局灶性節段性腎小球硬化（FSGS，4 例患者）、膜增生性腎小球腎炎（2 例患者）、急性腎小球腎炎（2 例患者）[8]。綜上，DS 患者的腎小球疾病范圍廣泛，其中以IgA 腎病和FSGS 最為常見。本例患兒隨訪時出現尿檢異常，行腎活檢提示IgA（+++）沿系膜區呈團塊狀沉積；超微結果：腎小球足突節段性融合，系膜區可見高密度電子致密物沉積。診斷為IgA 腎病，予保腎康、貝拉普利等口服治療。本例患兒的腎小球病變可能繼發于免疫失調，原因在于21- 三體綜合征與多種免疫損傷有關，包括白細胞總數減少、B 細胞和T 細胞定量和定性異常、自然殺傷細胞的細胞活性降低、血清IgG4 降低等[9-11]。同時，DS 患者自身免疫性疾病（包括橋本甲狀腺炎、1 型糖尿病、脫發、青少年特發性關節炎）的發病率遠高于同齡健康人群。早期發現和治療這些疾病可以減少DS 患者一生中的并發癥。DS 患者在出生時、嬰兒早期階段、每年及出現提示性癥狀（如皮膚干燥、便秘、生長軌跡改變和不明原因的體重增加）時都應進行甲狀腺功能檢測。截至45 歲時，DS 患者甲狀腺異常（包括持續性甲狀腺功能減退和橋本甲狀腺炎）的發病率約為50%。21- 三體綜合征可能具有與甲狀腺功能減退癥重疊的臨床特征，甲狀腺功能減退癥在21- 三體綜合征患者中的發病率很高[12-13]，但是以VWGS 的形式出現是相當罕見的。本例患兒的甲狀腺功能異常正是以VWGS 形式出現的，而VWGS 在臨床上易被誤診為兒童垂體瘤、卵巢囊腫等，進而行手術治療或不恰當的藥物治療[14]。本例患兒有特殊面容、生長發育遲緩、陰道流血等表現，實驗室檢查結果提示甲狀腺功能減退、性腺軸未啟動；影像學檢查提示骨齡延長、垂體增生、卵巢囊腫。綜上，明確診斷為VWGS。VWGS 主要以左甲狀腺素鈉片口服治療。本例患兒予左甲狀腺素鈉片治療3 個月后卵巢囊腫消失，甲狀腺功能恢復正常[15]。

本例21- 三體綜合征合并VWGS 及IgA 腎病患兒也給我們帶來了一些思考：21- 三體綜合征在臨床診療中主要以智力低下為主要表現，其造成的三體基因劑量增加、基因數量的改變是復雜的，而本病導致的心臟疾病、腎臟疾病、血液腫瘤、甲狀腺疾病等也是值得我們探討和進一步分析的。同時也提示我們，針對21- 三體綜合征要有全面觀，應綜合考慮，盡早發現，明確診斷，避免誤診、誤治。