基于國家專利數據庫分析中藥復方治療非酒精性脂肪性肝病的用藥規律

韋柳婷 胡振斌 高松林 韋玉珍 張家增 張臻

1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西南寧 530000；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病一區，廣西南寧 530000

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷[1]。目前，NAFLD 的患病率正在迅速增加，在我國和全球的患病率分別約為29%和25%，是引發肝硬化、肝癌等多種肝病的主要原因[2-4]。其發病機制與胰島素抵抗、自噬、腸道菌群、遺傳因素、細胞外囊泡等多種因素有密切的聯系[5]。NAFLD目前尚無特效藥物，主要的治療方法有低熱量飲食、運動療法和防治其合并癥等[6]。祖國醫學中尚無有關NAFLD 的病名記錄，大多數醫家針對其脅下痞塊、脅肋疼痛等特征，將其納入“肝癖”“積聚”和“脅痛”病等范疇[7]。中國專利庫中具有豐富的治療NAFLD 的專利復方，不僅具有明確的效果，而且是高效新藥上市的一個重要來源。本研究擬通過挖掘治療NAFLD 的中藥專利復方配伍規律，以期為NAFLD 的新藥研發和臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國知網專利數據庫和中國國家知識產權局專利檢索與分析系統（http：//pss-system.cnipa.gov.cn/）的高級檢索中分別以“非酒精性脂肪肝AND 中藥/方劑/中成藥”“非酒精性脂肪性肝病AND 中藥/中成藥/方劑”為檢索詞，均檢索建庫至2022 年4 月所有治療NAFLD 的中藥專利復方，再分配專人仔細閱覽所有復方專利中的內容，依據納入及排除標準，歸納整理后建立數據庫。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 專利名稱或詳情或全文中明確指出具有治療NAFLD 作用的中藥專利復方，且具有完整的中藥組成。

1.2.2 排除標準①僅含有單味中藥的處方；②組方重復或不明確的處方；③外用、保健品或食品類專利處方。

1.3 數據規范及數據表建立

將納入的所有專利復方的中藥組成依次錄入Microsoft Excel 中。根據《中藥學》[8]（人民衛生出版社第3 版）和《中華人民共和國藥典》[9]（2020 年版）規范中藥名稱，若在二者中均未出現則保留原名。

1.4 數據導入與核對

將整理后的Microsoft Excel 表從中醫傳承計算平臺（V3.0）中的“數據管理”模塊中進行導入，由2 名研究人員負責對Microsoft Excel 表和中醫傳承計算平臺（V3.0）進行雙向核查，以防出現遺漏、錄錯等情況影響研究結果。

1.5 數據處理

運用中醫傳承計算平臺（V3.0）的“方劑分析”模塊對中藥進行頻次統計、關聯規則和聚類分析等，運用Microsoft Excel 表對高頻藥物的四氣、五味、歸經和功效進行分析。

2 結果

2 個數據庫共檢索得到357 個專利復方，經納入及排除標準篩選，最終獲得93 個專利復方。

2.1 用藥頻次統計

93 個專利復方涉及241 種中藥，共885 頻次。其中使用頻次≥5 的中藥有42 味，共558 頻次，占總頻次的63.05%，為高頻藥物。見表1。

表1 中藥專利復方治療NAFLD 使用頻次≥5 的藥物

2.2 高頻藥物功效統計

高頻藥物根據功效分類可分為12 類。見表2。

表2 高頻藥物功效統計

2.3 高頻藥物四氣、五味、歸經統計

高頻中藥藥性以溫、微寒、寒為主，藥味以苦、甘、辛為主，主歸肝、脾經。見圖1。

圖1 藥物四氣、五味、歸經分布

2.4 藥對頻次

在中醫傳承計算平臺（V3.0）“方劑分析”的關聯規則中將支持度個數設置為16，即支持度為20.43%，置信度設置為0.9，得到9 對高頻藥對。見表3。

表3 高頻藥對（支持度個數為16）

2.5 藥物關聯規則統計

在“方劑分析-關聯規則”中設置支持度個數11，即支持度為11.83%，置信度設置為0.9，得到藥物關聯規則，見表4，核心藥物網絡化展示見圖2。

圖2 核心藥物復雜網絡化展示

表4 藥物關聯規則

2.6 藥物聚類分析

對93 個專利復方中241 種中藥進行聚類分析，根據中醫傳承計算平臺（V3.0）設置聚類個數為3，見表5、圖3。

圖3 方劑聚類分析圖（K-means 算法+回歸模擬）

表5 藥物聚類分析核心組合

3 討論

3.1 用藥頻次分析

丹參、山楂、澤瀉、柴胡和白術使用頻次最高，與其他數據庫研究結果類似[10]。丹參善于活血祛瘀，可見逐瘀是治療NAFLD 的重點。丹參能夠抑制白細胞介素-6、白細胞介素-17、腫瘤壞死因子-α 等炎癥因子表達，減少RORγt 基因水平，修復Th17/Treg 細胞平衡，從免疫調節方面來治療NAFLD[11]。山楂兼具行氣散瘀、化濁降脂之功，有效成分山楂酸能夠抑制炎癥反應和氧化應激反應達到護肝作用[12]。澤瀉性寒清熱，味淡入腎，利水滲濕，亦有化濁降脂之效。澤瀉提取物一方面能夠通過抑制內質網應激反應，發揮減少細胞凋亡的作用；另一方面能抑制JNK 信號通路的激活，減少肝細胞死亡[13]。柴胡為肝經的引經藥，具有疏肝解郁的藥效，有抗腫瘤、抗感染、抗衰老和保護內臟等作用[14-19]。柴胡的活性成分柴胡皂苷A 可能通過改善胰島素抵抗，調節脂肪代謝紊亂，從而降低NAFLD 小鼠的肝損傷[20-21]。白術益氣健脾，其提取物能夠升高高密度脂蛋白水平，具有調節脂肪代謝和護肝的藥效[22-23]。

3.2 高頻藥物功效、性味歸經分析

高頻藥物功效分類排名前4 的分別是補虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥和清熱藥，提示治法是以補虛、化濕、活血、清熱為主，推斷出其病機以虛為本，與濕、瘀、熱等病理因素相關。補虛藥使用次數最多，且以補氣藥為主，體現治療關鍵在于補益，尤重補氣。補氣藥中以白術、甘草、黃芪、絞股藍、人參等益氣健脾藥為主，可見益氣健脾為主要治法之一。從性味歸經來看，藥性以溫、微寒、寒為主，藥味以甘、苦、辛為主，主歸肝、脾經，胃、肺經次之。故可推導出NAFLD 病機與五臟相關，肝脾尤甚，治療時應注重寒溫并用、辛開苦降、肝脾同調。

3.3 組合頻次及關聯規則分析

在出現頻率均＞20%的藥對中，“丹參-澤瀉”藥對清熱利濕、活血降脂，二者配伍治療NAFLD 可能與調節過氧化物酶體增殖物激活受體α 的基因表達和促進脂肪代謝有關[24]。“丹參-山楂”藥對活血化瘀、消積降脂，丹參活性成分丹參酚酸B 和山楂活性成分山楂黃酮聯合使用可以降低游離脂肪酸含量，抑制c-Jun 氨基端蛋白激酶的活化，延緩肝細胞的凋亡[25]。“澤瀉-山楂”藥對利水滲濕、散瘀消積、化濁降脂，配伍使用在抗脂肪肝方面具有交互作用[26]。“丹參-白術”藥對健脾利濕、活血化瘀，一“虛”一“瘀”，標本同治。在關聯規則中，“山楂，白術→丹參”“澤瀉，山楂，白術→丹參”“丹參，山楂，白術→澤瀉”和“山楂，白術→澤瀉”的置信度最高。可見澤瀉、山楂、白術和丹參這4 味藥在治療NAFLD 中聯系緊密，其兼具益氣健脾、清熱利濕、活血化瘀和化濁降脂之功，標本兼治，既可益氣健脾以治其本，又可消除濕熱濁瘀之標。

3.4 藥物聚類分析

聚類分析將93 首方分為3 類組合，第一類以大黃、茵陳、黃連、丹參和柴胡為基礎：此類內蘊茵陳蒿湯之意，茵陳清利濕熱、利膽退黃，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，大黃通腑瀉熱，三藥同用，使濕熱之邪從大便而解，丹參養血活血，柴胡疏肝清熱，引諸藥入肝，共奏清熱利濕、養血疏肝之功，主治濕熱蘊結證。第二類以丹參、姜黃、虎杖、甘草和荷葉為基礎：姜黃破血行氣，丹參活血化瘀，虎杖化痰散瘀，三者配伍氣血兼治、痰瘀同調，荷葉升清降濁，甘草緩和諸藥，適用于痰瘀互結證。第三類以丹參、澤瀉、山楂、茯苓和白術為基礎：此類為當歸芍藥散化裁，白術、茯苓健脾利水，澤瀉利水滲濕，三者同用益氣健脾以助后天之本，利水滲濕以防水濕困脾，“一味丹參散，功同四物湯”示丹參養血活血，山楂化瘀行氣以助丹參，使肝血得養，肝氣調達，可用于肝郁脾虛證。

4 小結

本研究通過對專利數據庫治療NAFLD 的專利復方進行數據挖掘，發現其病機以脾虛為本、濕熱濁瘀為標，治療上以益氣健脾為主，配以疏肝行氣、清熱活血、利濕化濁等方法，相關藥物與類方組合可為NAFLD 的新藥研發和臨床用藥提供參考。