基于數據挖掘探析中醫藥治療男性不育癥的用藥規律

高嫆 劉建國 郭斌 苗曉光

1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西咸陽 712046；2.陜西省中醫醫院男科，陜西西安 710003

男性不育癥[1]是指夫妻雙方正常性生活＞1 年，未采取任何避孕措施，由于男方因素而致女方不孕者。據世界衛生組織統計[2-3]，發達國家男性不育癥的患病率為8%～12%，部分發展中國家的發病率甚至可以達到30%。從全球范圍來看，中國的不孕不育發病率也呈逐年上升趨勢。據調查[4-5]，國內不孕不育發病率從20 年前的6.89%上升到近幾年的12.00%～15.00%，不孕不育現已成為繼腫瘤、心血管疾病之外的第3大疾病，已然成為影響人類健康和社會發展的嚴重問題。雖然現代醫學對不育癥的認識已經達到分子、基因水平，但目前仍缺乏有效的治療方法。中醫治療男性不育癥歷史悠久，歷代醫家積累了豐富的治療經驗，在治療該病領域具有顯著優勢[6]。本研究通過收集和整理現階段中醫藥治療男性不育癥的臨床研究。采用中醫傳承輔助平臺（V2.5）中的相關功能，分析并探討中醫藥治療男性不育癥的用藥組方規律，為臨床研究與實踐提供思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻數據庫建庫至2021 年12 月發表的關于中醫藥治療男性不育癥的經驗方。檢索詞：男性不育癥、少精子癥、弱精子癥、無精子癥、中藥、中醫藥；檢索式：（男性不育癥OR 少精子癥OR 弱精子癥OR 無精子癥）AND（中藥OR 中醫藥）。

1.2 納入標準

①符合《世界衛生組織男性不育標準化檢查和診療手冊》[7]中男性不育癥診斷標準；②治療以中醫藥為主，并取得一定的效果；③有完整的醫案、處方及劑量；④多次復診，取首診處方。

1.3 排除標準

①綜述、理論探析及科普類文章；②個案研究和基礎實驗研究；③其他如針刺、推拿、艾灸等非處方治療手段；④組方藥物及劑量不確切的方劑；⑤重復處方僅保留1 篇。

1.4 規范化處理

參考《中藥學》[8]（2016 年版）、《中華人民共和國藥典》[9]（2020 年版）及《中藥大辭典》[10]（2006 年版）等書籍，在錄入處方時將中藥名稱作統一規范。

1.5 數據分析

采用中國中醫科學院所提供的中醫傳承輔助平臺（V2.5）軟件分析藥物的頻次、關聯規則、用藥及組方規律，挖掘新處方，并將成果以網絡可視化的形式展示。

2 結果

2.1 文獻檢索

經檢索和篩選共獲得與本研究相關的方藥114 首，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 頻次統計

本研究涉及有效處方114 首，中藥160 味，頻次居于前5 位的依次為菟絲子、枸杞子、熟地黃、淫羊藿、黃芪，見表1。統計所納入中藥的性味歸經，發現臨床中治療男性不育癥的中藥多性溫，藥味以甘味為主，歸腎、肝二經，見圖2。

表1 高頻中藥統計（前20 位）

圖2 藥物四氣、五味、歸經統計分布

2.3 藥物配伍模式及組方關聯規則

關聯規則分析時，為避免遺漏重要藥物組合信息，經調試將最小支持度設為20，最小置信度設為0.9，得到常用藥對55 條，見表2。并得出14 條強關聯規則，見表3。

表2 高頻藥物組合及頻次（頻次＞20）

表3 高頻中藥關聯規則分析（置信度＞0.9）

2.4 聚類分析及新處方組合

按照無監督熵層次聚類方法統計新方，可得到14 對核心藥物組合見表4，以及7 首新處方，見表5，新處方網絡化展示見圖3。

表4 核心藥物組合（相關度為8，懲罰度為2）

表5 新處方組合

圖3 新處方網絡化展示

3 討論

男性不育癥在中醫屬于“無子”“絕育”等范疇，其病因復雜，機制多樣，徐福松、李海松等認為腎精虧虛為本病病機之關鍵，在治療方面以補腎填精為基本大法[11-13]。有研究指出血瘀是致其發生的重要一環，認為男性不育癥的核心病機為腎虛血瘀[14-15]；李曰慶、王琦認為濕熱下注導致死精敗血瘀阻精關竅道也是造成不育的主要原因之一[16-17]。此外，肝腎同源，肝火亢盛，煎灼腎水，水不涵木，亦可影響生殖功能。綜上男性不育癥病機可概括為腎虛精虧為本，虛、郁、濕、瘀、火為標。

3.1 藥物頻次、性味歸經統計結果分析

頻次結果顯示，居于前5 位的中藥依次為菟絲子、枸杞子、熟地黃、淫羊藿、黃芪等，從中可以看出治療不育癥時，遣方用藥相對集中，藥性多以溫、平為主，使處方藥性平和，不失陰陽偏頗，以便廣泛配伍；藥味以甘為主，是以甘者能補能緩能和，與內經所言“惟恬淡之味，乃能補精耳”相吻合；歸經以腎、肝二經為主，是以足少陰腎經“挾陰部兩側”，足厥陰肝經“繞陰器而行”，且肝腎同源，精血同生，與生殖功能息息相關。

3.2 組方規律及關聯規則分析

在挖掘出的常用藥物組合中，關聯性較強的是熟地黃、菟絲子、枸杞子等補腎益精活血藥物組合。藥理學證實[18]，菟絲子、枸杞子具有抗感染、抗氧化應激等作用，能明顯改善精子損傷，有效增強精子數目和活力[19-21]。此外，熟地黃也是治療男性不育癥的常用藥物。研究證實[22-23]，熟地黃富含熟地黃多糖、梓醇、5-羥甲基糠醛等多種活性成分，可調節下丘腦-垂體-性腺軸功能，促進附屬性腺中性激素的合成與分泌，最終促進精子發生與生長。臨床觀察[24]亦證實熟地黃治療男性不育癥有顯著效果。由此可知，本研究中高頻中藥在調節性腺軸，改善生精功能，提高精子數目、活力等方面效果顯著且具有藥理學支持，證實本研究結果真實可靠。

從關聯規則來看，“菟絲子-覆盆子”“菟絲子-覆盆子-熟地黃”“菟絲子-覆盆子-枸杞子”等藥物組合關聯度最高，主要為古今種子第一方“五子衍宗丸”的藥物組成，既可滋腎陰又可溫腎陽，共奏益精填髓，調和陰陽之功，使沖任得養，胎孕乃成。臨床觀察亦證實，五子衍宗丸能顯著改善男性精子質量，降低精子DNA 碎片率、提升患者配偶受孕率[25-28]。

3.3 藥物聚類分析及新方組合

經聚類分析核心藥物組合可發現，既有補腎填精、固精收澀之品，又有活血化瘀、疏肝理氣、健脾利濕之品。聚類分析后得到7 個潛在新方，處方1、2、3，以補腎益精為主，從“虛”論治；處方4、5、6，以活血化瘀為主，從“瘀”論治；處方7 以清熱利濕為主，從“濕”論治。總而言之，男性不育癥臨床分型復雜，其本質離不開“虛”“瘀”“濕”等病理因素[29]，治療多以補腎益精為主，兼以活血化瘀、健脾疏肝、清熱利濕，本研究體現了以上內容。

綜上所述，本研究合多種分析方法，客觀地反映了現代醫家治療男性不育癥的用藥規律、傾向及潛在的關聯規則，歸納了臨床常用藥物，又總結近年來不育癥的診療思路和用藥經驗，為臨床治療男性不育癥提供借鑒和參考。