博士后第8年，她揭示了致命腦癌的“最大秘密”

在著名“分子生物學圣地”——美國冷泉港實驗室做博士后的第8年，孫雪琴發表了第一篇《自然》論文。

她的研究揭示了一種1年生存率不到50%、5年生存率銳減為5%的致命癌癥，如何用神秘機制突破人體天然抗癌防線。更令人關注的是，她發現的這個關鍵機制可以通過藥物進行干預逆轉，未來可能用于修復癌癥細胞中受抑制的天然抗癌功能。

多形性膠質母細胞瘤（GBM），是一種最普遍、最致命的原發性腦癌。它不僅兇險得讓醫生嘆氣，也神秘得讓科學家撓頭。而這種腫瘤最大的秘密之一，就是它能逃過著名的“癌變克星”——p53基因的追殺。

可怕的癌細胞，最初是由正常細胞受到損傷后變異而來的。而p53是人體抵御腫瘤的天然防線，當細胞嚴重受損時，它就會激活細胞潛在的自殺程序——凋亡，讓這些潛在的危險細胞死掉而不是“黑化”。因此，幾乎所有腫瘤的出現，都伴隨著p53基因的突變和失活。

但多形性膠質母細胞瘤是個例外?？茖W家發現，在超過七成的膠質母細胞瘤里，還保留有正常的p53基因。

“直覺告訴我，在這些膠質母細胞瘤中，一定有一些不為人知的東西，在阻止p53消除腫瘤細胞。”孫雪琴對《中國科學報》說。這就是她過去幾年中，一直試圖解答的科學問題。

為此，她和同事在30多個癌癥細胞系中進行了CRISPR基因編輯篩選，初步的研究結果讓她把目光聚焦在“表觀遺傳調控”上?！氨碛^遺傳調控”是指在基因序列本身沒有發生變化的情況下，通過DNA甲基化、組蛋白修飾，染色體結構變化等作用，給這些基因“穿靴戴帽”，從而影響它們的功能發揮。

在這個基礎上，孫雪琴等人進一步開展篩選，終于鎖定了一個含有BRD結構域的特殊蛋白質BRD8。

BRD是一類具有特殊序列和結構的溴結構域，這個大家族里至少有61個成員，其中一些已經被研究得很深入了。溴結構域與多種疾病，包括癌癥的發生和發展密切相關。目前已有很多靶向溴結構域的小分子藥物正在進行臨床試驗。然而，這個BRD8的溴結構域對人類而言還相當陌生。

接下來，他們揭示了BRD8在腫瘤形成過程中隱秘的作用機制：在膠質母細胞瘤中，BRD8的溴結構域能和一種特定的組蛋白變體H2AZ結合，讓承載特定基因的染色體像線團一樣緊縮起來，阻止p53進入并且調控目標基因。

“這種前所未見的機制，就像上了一把鎖，把p53拒之門外，讓它無法正常發揮作用。”孫雪琴說。更讓她欣喜的是，由于表觀遺傳修飾具有可逆性，這種機制的揭示也為用藥物治療膠質母細胞瘤指明了一條道路。

“我想這篇論文之所以能得到《自然》雜志的青睞，是因為這兩點：第一，揭示了一種從未被報道過的新機制；第二，它為人們攻克這種非常兇險、非常難治的癌癥，帶來新的希望?！睂O雪琴說。

“你覺得科研路走得順利嗎？”當聽到記者提出這個問題時，孫雪琴短暫遲疑了一下。

一方面，她從武漢大學碩博連讀畢業后，來到著名的冷泉港實驗室做博士后，科研平臺一直非常優越。而她先后遇到的兩位導師，都給了她有力的支持。

但另一方面，她在冷泉港做博士后已經7年半了，預計會在滿8年時出站。在這期間，她和同樣做博士后的丈夫一起養育著兩個孩子。這無疑是一段漫長而充滿挑戰的時光。

“很難簡單地說，我到底順不順?！彼罱K平靜地答道。

在武漢大學時，她是黃贊教授課題組第一批畢業的博士生之一，全程參與了實驗室的建設。如今她在參加求職面試的時候，面對“你第一年如何建立自己的實驗室”這個問題，可以非常自信而有條理地回答。

讀博士期間，她努力學習各種技術，鍛煉出了強大的動手能力。在這項研究中，她之所以能解決許多實驗操作上的難題，特別是突破了“BRD8無法用大腸桿菌表達”這個傳統瓶頸，也得益于扎實的科研基本功。

在冷泉港做博士后的8年時間，相較于在國內做博士后的多數同齡人，確實有點長。但她說：“在這里，我有機會與不同領域的優秀科學家開展富有成效的合作，獲益匪淺?！背艘呀洶l表的這篇《自然》論文外，她還有多項重要工作正在投稿和研究過程中。

這不是一條容易的路，也不是一條可以用“順利”或者“不順利”來概括的路。好在孫雪琴回顧過去這些路，發現沒有一步是白走的。

她告訴記者，她正在應聘一些頂級科研院所的教授職位，期待能作出更多有影響力的貢獻。