骨髓增生異常綜合征中西醫治療研究進展?

侯鴻燕，周永明

1 山西省中醫院，山西 太原 030100； 2 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院,上海 200000

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是骨髓造血干細胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。1976年法國-美國-英國（French-American-British，FAB）［1-2］協作組建議使用MDS一詞，于1982年明確提出關于MDS的分類建議［3-4］，在世界范圍內有了較明確的統一概念［5］。MDS可以是原發的，也可以是繼發的。MDS患者的進展方向及最終是否向原發性急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）［6-9］轉化，很大程度上取決于細胞內被激活的癌基因類型和數量，約50%的MDS患者可見到特殊的染色體異常［10］。通過對骨髓細胞進行葡萄糖-6-磷酸脫氫酶同功酶［11-13］研究及染色體顯帶分析，發現MDS系由一個干細胞或定向祖細胞演變而來，為克隆性疾?。?4-17］。筆者通過分析大量文獻，將其基因診療和中醫診療現狀闡述如下：

1 MDS的基因診療

1.1 MDS突變的基因學特點MDS屬于骨髓病態造血的一類血液性疾病，其發病機制尚不明了，普通治療難以從根本上解決問題，因此有學者從基因層面出發，尋找突破［18-21］。據報道，MDS的變異基因約60個左右，共分為以下幾大類［22-27］：1）脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化，如DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）、甲基胞嘧啶雙加氧 酶2（methylcytosine dioxygenase 2，TET2）等；2）核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）剪切，如富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子2（serine/arginine-rich splicing factor 2，SRSF2）、U2小核RNA輔助因子1（U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1，U2AF1）、剪接因子3b亞基1（splicing factor 3b subunit 1，SF3B1）、ZRSR2等；3）染色質重塑，如ASXL1、EZH2等；4）轉錄因子，如BCOR、RUNX1等；5）DNA修復，如P53等；6）黏合素，如STAG2等；7）RAS信號途徑，如KRAS、NF1等。最常受累基因有RUNX1、SRSF2、SF3B1、TET2、ASXL1，這些基因突變頻率均在10%以上。MDS基因突變主要表現為以下幾個特點：1）大部分患者存在2個或2個以上基因突變，基因突變數隨RA→RCMD→RAEB1→RAEB2不斷增多；2）只要符合MDS診斷標準，即使骨髓原始細胞為0，也有存在有基因突變的可能；3）MDS的基因突變譜系不同于AML，諸如NPM1、FLT3和CEBPα等原發性AML高頻基因突變在MDS患者突變率極低，進一步分子水平證實MDS與AML是2個不同疾病實體，雖然在此之前MDS被稱為“白血病前期”；4）RNA剪切體亞基編碼基因和DNA甲基化調控基因可能為MDS惡性克隆起始突變基因，其他基因突變主要是參與亞克隆演變［22-27］。這些特征為基因診療奠定了基礎。

1.2 MDS的基因診斷WHO 2016版的MDS診斷標準修訂了MDS伴環狀鐵粒幼紅細胞的診斷標準［28］，更新為：1）約75%的骨髓環狀鐵粒幼紅細胞≥15%的患者可檢出SF3B1基因突變；2）SF3B1基因突變負荷與MDS發育異常表現的骨髓環狀鐵粒幼紅細胞比例呈正相關；3）SF3B1基因突變是骨髓環狀鐵粒幼紅細胞這一發育異常特征的分子基礎；4）SF3B1基因突變是MDS預后良好的獨立預后因素。肖志堅［29］發現MDS的診斷的關鍵點是血細胞減少、克隆性造血和發育的形態學異常改變。因此只要抓住這幾個要素基本上可以實現基因的精準診斷。

1.3 MDS的基因治療

1.3.1 異基因造血干細胞移植異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是可能治愈MDS的主流方法，但如何選擇供體等仍是棘手的問題。LIU等［30］研究發現，人類白細胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）相合同胞供者的長期預后（matched sibling donors，MSD）不匹配的相關供體（mismatched related donors，MRD）和無關供者（unrelated donor，URD）慢性粒細胞白血病慢性期移植使用不同的移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的預防方案，根據供體來源和HLA的匹配程度進行比較。與cml-cp1的91例患者的數據進行了分析，Ⅱ～Ⅳ級GVHD發生率為25.5%，MRD組的MSD為40.5%。慢性移植物抗宿主病1年累積發病率MSD組和MRD組間無明顯差異，而廣泛的慢性GVHD兩組間不同。5年累積復發率MSD組和MRD組間無明顯差異，而移植相關死亡率兩組間不同。在HLA等位基因匹配的地下生存相當于MSD，但MRD和不匹配的URD不如MSD患者。

1.3.2 去甲基化藥物劉蕊等［31］發現，去甲基化治療藥物可顯著延長高危MSD患者的生存時間和白血病轉化時間，卻無法改變疾病的進程。相當一部分MSD患者對去甲基化治療藥物無反應（原發耐藥），隨著去甲基化治療藥物應用時間的延長，絕大部分對治療有反應的MSD患者出現復發或進展為AMI（繼發耐藥）。KORCTH等［32］研究表明，對中危和高危老年MSD患者，allo-HSCT是最佳的治療方案。allo-HSCT仍是唯一可能治愈MSD的治療方法，去甲基化治療藥物僅用于無條件行allo-HSCT的患者或移植前橋接治療，而不能替代allo-HSCT。

2 中醫診斷治療

2.1 病因病機目前中醫對MSD的發病機理已基本達成共識：本虛標實，虛實夾雜，責之“脾腎”，脾腎虧虛是根本?；颊叨酁槔夏耆?，年高體弱，或先天稟賦不足、精髓未充之人，正氣內虛，復感六淫邪氣，兩相作用，產生“熱”“濕”“痰”“毒”“瘀”等多種病理產物，停留于臟腑骨髓經絡之間而發病，且纏綿難愈，預后極差。臨床可分為氣陰兩虛、毒瘀阻滯證，脾腎兩虛、毒瘀阻滯證，熱毒熾盛、毒瘀阻滯證。

2.2 臨床治療黃玉靜等［18］通過建立二甲苯蒽誘導MDS大鼠模型，觀察益髓理血飲對大鼠骨髓細胞凋亡的影響，發現其可以降低大鼠骨髓細胞早期凋亡率、晚期凋亡率和總凋亡率，并與劑量呈正相關性，可減輕骨髓病態造血和提升外周血細胞數，其中以益髓理血飲高劑量組改善最明顯。唐志宇等［19］以MDS細胞株SKM-1為研究載體，觀察不同時間、不同濃度益火生髓方含藥血清條件配置下，細胞增殖抑制率、細胞周期及凋亡率的情況，以及B淋巴細胞瘤-2基因、CDK2、survivin、caspase 3、caspase8、E2F1、NF-кB蛋白表達水平，發現益火生髓方含藥血清對SKM-1細胞增殖有抑制作用，且呈劑量、時間依賴性；對B淋巴細胞瘤-2基因、survivin、NF-κB蛋白表達有抑制作用，且呈劑量依賴性，其調控上述相關凋亡通路及蛋白表達水平可能是其治療MDS的作用機制。張文君等［20］通過觀察復方參鹿顆粒含藥血清對較低危MDS患者骨髓CD34+細胞凋亡率，CFU-HSPC的數量，p38、p-p38蛋白表達，異常克隆細胞群體比例等進行檢測，分別將SB203580和SB202474作為p38MARK的陽性、陰性特異性對照抑制劑，發現復方參鹿顆粒含藥血清組、陽性對照抑制劑SB203580組患者與空白組/陰性對照組相較，骨髓CD34+細胞凋亡率顯著降低；p38、p-p38蛋白表達顯著降低；CFU-HSPC形成數顯著升高及異常克隆細胞顯著降低，證實復方參鹿顆粒含藥血清對MDS的治療作用是通過改善骨髓的無效造血，恢復正常造血細胞功能來實現的［20］。許鳴等［21］研究發現，扶正中藥復方醇提物對正虛型MDS患者的BMMNCS，以及祛邪中藥復方醇提物對瘀毒型MDS患者BMMNCs存在組蛋白乙?；?，且可通過降低HDAC1水平來調控Toll樣受體2表達水平介導MDS細胞凋亡。

2.3 中西醫結合治療本團隊針對于相對低危組和相對高位組采用中西醫結合治療，療效明顯，可改善臨床癥狀和生活質量，延長生存期，延緩白血病轉化速度。結合MDS發病特點，根據“脾腎虧虛為本，邪毒內侵為標”，扶正祛邪，重點關注于先后天氣血之本脾腎二臟。填髓解毒方以補腎健脾、填精益髓為主，化精培元，改善虛勞發熱，佐以清解邪毒、活血逐瘀。

3 討論

MDS在以前被稱為“急性白血病前期”，后經修改，現在很多文獻還沿用這種說法，可見這類血液病的發病機制復雜，治療難度大［33-37］。它區別于白血病，但是轉白的幾率在部分人群中很高，預后較差［38-41］。目前異基因造血干細胞移植是唯一有機會治愈MDS的治療措施，但治愈率不高［42-45］。中醫治療具有一定的療效，但是其治療機制研究還需深入。