六西格瑪工具在藥品定性質量指標中的應用初探

雷敬杜

（桂林三金藥業股份有限公司，廣西桂林 541004）

0.引言

人類對質量認知活動可追溯到遠古時代，當初只是一個感知事物好壞的低級評價，從20世紀初開始進入現代意義上的質量管理，經歷了質量檢驗、質量生產、全面質量管理階段。隨著社會的發展，人們對質量的認知深度增加，廣度也在逐步地改變和擴大，如產品質量、安全質量、管理質量、服務質量、生活質量[1]……

現代質量，全員全面推行“大質量”觀念，從單一的產品質量轉變為體系的質量。從經營層到管理層、實施層多維度進行培訓和宣導，強化現代質量意識。ISO9000：2000標準中將質量定義為“一組固有特性滿足要求的程度”。質量概念具體層級、遞進關系、演進過程如表1和表2所示。

表1 質量主體，即“什么的質量”

表2 質量客體，即“滿足什么要求的質量”

百年質量管理歷程，各種方法風生水起，紛至沓來，而20世紀末起源于摩托羅拉的六西格瑪無疑是在“大質量時代”最有魅力的方法之一。其本質是減少波動、基于顧客滿意的持續改進。作為一種先進的管理模式不僅能大幅提高產品質量、增加顧客價值，同時可以減少生產資本投入，提高效率和市場響應能力，對大質量的提高有積極的促進作用。隨著人們對其認識的深入，已上升為一種新興的管理理念、管理思想、管理哲學。六西格瑪雖誕生于電子制造業，但隨著人們對其理解的深入和演變，不僅制造業范圍已擴展到醫藥、石油、化工、冶金等，同時已復制到服務、研發、金融等其他行業。

六西格瑪最大的特點是“以事實和數據驅動管理”，所以特別強調測量數據本身的質量，為此運用統計學的方法對測量系統進行評估，了解波動源以及它們對測量結果的影響，并給出測量系統是否合乎使用要求的明確判斷，也就是我們通常所說的測量系統分析（Measure System Analysis，MSA），本文采用計數型MSA：屬性一致性評價，對檢驗員和檢驗數據進行分析。

筆者服務于醫藥行業，現把六西格瑪工具在藥品定性指標質控方面應用的一點體會做一分享，為遇到類似問題的同行提供一個參考思路。

《中國藥典》2020年版中有片劑、丸劑等固體制劑，其中含有（外觀）檢測項，大多數要求都為概念性或概括性的描述，如通則項下片劑外觀：完整光潔、色澤均勻[2]；丸劑外觀：圓整、大小、色澤均勻等。在中間品或成品質控過程中，更多依賴QC對標準的個人理解和認知，含有較多的主觀因素。因缺少量化指標，所以對結果的判定評估容易存在分歧和較大差異。為此，如何能把主觀轉化相對客觀，非數據指標盡快數據化，是我們面臨的一個課題。筆者結合實際工作以某片劑外觀某缺陷A作為案例。

1.建立缺陷片某缺陷A的量化標準

遵從法規和相關規定，從VOC（Voice of Customer）、VOB（Voice of Boss）需求出發，以藥品安全性、有效性為最終評價指標，具體如表3所示。

表3 最終評價指標

2.依文字標準，制訂實物標樣

由主觀認識轉為數字后，需要對相關QC人員進行培訓，只對數字標準理解比較抽象，為此制定缺陷A的標準樣品實物，供后期培訓、考核、對標等使用。如圖1所示。

圖1 樣品實物

3.屬性一致性評價

根據六西格瑪MSA流程，選取合適比配的不同程度缺陷A標樣，總樣本量≥50個，對應比例可參考表4。

表4 對應比例

完全合格和完全不合格產品，判斷起來相對簡單，出錯概率較低。可能產生較大波動或錯判誤判的為模糊產品，故邊緣產品的存在對測量的影響重大，實際工作中可依缺陷對結果影響的重要度對其占比進行適度增加或降低。

（1）由標準制定的專家對測試檢驗員進行標準具體含義講解，并采用缺陷A標樣舉例，明確缺陷A的相關分級標準。

（2）標樣隨機編號，選取2～3名QC人員，采用單盲方式進行測評數據收集。

（3）采用Mintab軟件進行數據分析并與已知判斷標準進行比對分析。

軟件分析結論如表5～表7所示。

表5 檢驗員自身評估一致性

表6 每個檢驗員與標準評估一致性

表7 所有檢驗員與標準評估一致性

結果解析：

從以上數據可識別出，檢驗員自身、每個檢驗員與標準一致性都≥90%，整體一致性＞80%。不一致性結果結合原始數據得出漏判率分別為：甲=2.00%，乙=3.33%，丙=2.67%；誤判率：甲=2.67%，乙=1.33%，丙=0%。整體屬于接受—需改進級別。

屬性一致性評價，是計數型指標判斷準確的前提和基礎，只有將檢驗員自身、檢驗員與標準、所有檢驗員與標準的波動降至可接受范圍內，檢測結果才相對客觀、可信，如表8所示。

表8 計數型MSA判斷標準[3]

（4）所控片劑中缺陷A比率標準的制定。

1）由具體的業務決定：若法規或行業有具體規定，按法規或行業規定執行；由客戶要求或質量風險評估結果決定。

2）由流程能力統計數據提供參考：對該片劑流程能力歷史數據進行回顧性分析，統計出相應缺陷A比率；對現有流程進行數據收集，依據經驗法則np≥5或n（1-p）≥5和中心極限定理，現場抽取30組以上數據，每組數據至少檢出5個或5個以上缺陷片，統計出缺陷A比率。

利用Mintab做P控制圖，設置計數型數據四大檢驗原則，結果如圖2所示。

圖2 缺陷A的P控制圖

從P圖可得出數據穩定受控，缺陷A缺陷率均值-P=0.00598，控制限為（0，0.01242），由于實際工作中未有明確的缺陷A的標準，故暫且以上控線作為缺陷A比率標準的參考線。在具體執行過程中，需不斷地收集客戶信息，以評估此標準的適用性。同時需進一步收集缺陷A缺陷率的數據與歷史均值和上參考線對比，評估流程是否受控。

（5）樣本量的確定。通常來講，樣本量大小與檢驗水準α、檢驗功效（1-β）、容許誤差δ以及總體的相關信息有關。α一般取0.05或0.01，但α值不能主觀隨意確定，需根據I類錯誤（棄真）的危害來決定。檢驗功效（1-β）是指在確定的α水準下，若總體參數差異確實達到δ，發現此差異的能力，通常β取0.1或0.2，即檢驗功率為0.9或0.8。

采用Minitab對上例-P=0.00598，比較比率0.01242進行樣本量計算如表9所示。

表9 功效和樣本數量結果

從軟件計算結果可知，所需樣本量為1439可滿足要求，為實際操作方便起見，可以向上取整1450。

4.結論

對某片劑產品中缺陷A的判斷標準：取子組大小為1450的樣本，由經過培訓和評價的檢驗人員按量化標準檢驗，缺陷率不大于0.01242，可判正常。

5.討論

（1）應用六西格瑪的思維和工具方法，建立了一套藥品定性質量指標檢驗、評價方法。該方法提高了藥品定性指標檢測的一致性，具有可行性和可復制性。

（2）可有效解決制藥行業因定性指標無法量化造成的因人而異，波動大的問題，通過以上方法的應用減少不同人員對同一產品判斷的主觀影響，提高對流程的評價能力，基本消除了生產、檢驗和放行中產生的諸多困擾，基本能解決藥品定性指標數據化從無到有的問題。為大家提供一個質量統計的思路，希望能起到拋磚引玉的作用。

（3）判斷標準在基于法規和客戶要求的前提下，不同行業不同、同行不同產品不同，同產品不同缺陷不同，文中所述的標準只供參考，在實際工作中要針對指標缺陷情況全方位做足風險評估，依風險評估程度制定適合的標準，不能一概而論。

（4）在大質量的觀念下，需具備統計質量思維，因為波動是客觀存在的，同時任何通過單值對總體的判斷都是不切實際的。我們需關注流程，以數據為基礎，基于數據驅動決策，發揮統計工具的分析、預防作用，減小直到避免缺陷的產生，提高質量，降低劣質成本損失。