中國人群前列腺癌根治術后切緣陽性危險因素的Meta分析

靳通通，吳王劍，付豪，何萬濱，周逢海，2*

前列腺癌是男性泌尿生殖系統常見的惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統計指出其發病率和死亡率分別位列全球男性惡性腫瘤發病和死亡譜的第2位和第5位［1］。近年來，隨著老齡化人口增加、生活條件改善及醫療水平的提高，我國前列腺癌的發病率呈明顯上升趨勢，嚴重危害我國男性身心健康［2］。目前，前列腺癌根治術仍是局限性前列腺癌治療最主要的手段，然而，部分患者存在術后病理標本切緣陽性（positive surgical margin，PSM）。研究指出 PSM是術后生化復發（biochemical recurrence，BCR）的高風險指標，是預后不良的高風險因素［3-4］。因此，探討PSM的危險因素對減少不良預后指標具有重要意義。當前，有關中國人群PSM危險因素的研究相對多見，但尚無統一意見。基于此，本文擬通過Meta分析，探討中國人群前列腺癌根治術后PSM的危險因素，以期為前列腺癌的臨床治療與預后提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和維普網（VIP），搜集前列腺癌根治術后PSM危險因素的相關文獻，檢索時限均從建庫至2022-03-01。此外，將納入研究的參考文獻進一步檢索，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：前列腺癌根治術、根治性前列腺癌切除術、切緣陽性、陽性手術切緣、危險因素、影響因素等；英文檢索詞包括：radical prostatectomy、prostatectomy、positive surgical margin、risk factors等。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 文獻檢索策略Table 1 Strategy for searching studies

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型為病例對照研究；（2）病例組為接受前列腺癌根治術后病理檢查為PSM的中國人群患者，對照組為前列腺癌根治術后病理檢查為切緣陰性的中國人群患者；（3）結局指標為前列腺癌根治術后與PSM有關的危險因素。排除標準：（1）綜述或Meta分析、個案報告、動物實驗等；（2）非中英文文獻；（3）重復發表的文獻；（4）數據不全或者數據無法提取的文獻；（5）研究對象為非中國人群。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2位研究者獨立篩選文獻、提取數據并交叉核對，如有爭議，咨詢第三方協助判斷是否納入。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、研究地區、樣本量、手術方式、結局指標〔術前前列腺特異抗原（PSA）、穿刺陽性針數百分比、穿刺陽性針數、穿刺格里森（Gleason）評分、術前臨床T分期、穿刺神經周圍侵犯、術后Gleason評分、術后病理T分期〕、偏倚風險評價的關鍵要素。

1.4 納入文獻偏倚風險評價 由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS），包括：評估研究對象的選擇、組間可比性、結果3個方面，滿分為9分，≥5分為高質量研究。

1.5 統計學方法 采用Stata 16統計學軟件對納入研究的數據進行Meta分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標。對納入文獻采用I2進行異質性檢驗，若I2≤50%且P≥0.1，則表示各研究間無明顯異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析；若I2＞50%，P＜0.1則表示各研究存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源后，選擇隨機效應模型進行Meta分析。敏感性分析采用比較兩種模型結果的一致性和剔除對合并結果影響大的文獻進行分析。采用漏斗圖及Egger's檢驗對納入研究進行發表偏倚分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻流程及結果 初檢共獲得相關文獻6 178篇，經逐層篩選后，最終納入21項病例對照研究［5-25］，包括6 782例患者，其中PSM患者2 028例。文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本特征與質量評價見表2。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flowchart of literature

表2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果Table 2 Table of basic characteristics and risk of bias in included studies

2.2 Meta 分析結果 9 篇文獻［5，8，11，14，16，18，20-21，25］、3篇文獻［8，11，23］、3 篇文獻［19，21，23］、6 篇文獻［11，14，17-18，22，24］、8 篇文獻［5-10，12，16］分別納入術前 PSA、穿刺陽性針數、穿刺神經周圍侵犯、術前臨床T分期、術后病理T分期，各文獻間存在統計學異質性（I2＞50%，P＜0.1），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，術前高PSA、穿刺神經周圍侵犯、術前高級別臨床T分期、術后高級別病理T分期是我國人群前列腺癌根治術后發生PSM的危險因素〔OR=1.77，95%CI（1.18，2.65），P=0.006；OR=5.83，95%CI（2.05，16.59），P=0.001；OR=2.17，95%CI（1.06，4.42），P=0.033；OR=4.30，95%CI（2.43，7.63），P＜0.001〕；尚不能認為穿刺陽性針數對我國前列腺癌根治術后發生PSM有影響，見圖2～6。

圖2 術前PSA與中國人群前列腺癌根治術后PSM相關性的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of the correlation between pre-radical prostatectomy PSA and post-radical prostatectomy PSMs in Chinese men

圖3 穿刺陽性針數與中國人群前列腺癌根治術后PSM相關性的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of the correlation between number of positive puncture stitches and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

圖4 穿刺神經周圍侵犯與中國人群前列腺癌根治術后PSM相關性的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of the correlation between perineural invasion at puncture time and post-radical prostatectomy PSMs in Chinese men

圖5 術前臨床T分期與中國人群前列腺癌根治術后PSM相關性的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of the correlation between pre-radical prostatectomy clinical T stage and post-radical prostatectomy PSMs in Chinese men

圖6 術后病理T分期與中國人群前列腺癌根治術后PSM相關性的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the correlation between pathological T stage and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

4 篇［5，13，15，21］、5 篇［8，19，21，23-24］、6 篇 文 獻［5，7-8，12，20，25］分別納入穿刺陽性針數百分比、穿刺Gleason評分、術后Gleason評分，各文獻間不存在統計學異質性（I2＜50%，P≥0.1），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，高穿刺陽性針數百分比、高穿刺Gleason評分、術后高Gleason評分是我國前列腺癌根治術后發生PSM的危險因素〔OR=1.83，95%CI（1.35，2.47），P＜0.001；OR=2.14，95%CI（1.67，2.74），P＜0.001；OR=2.33，95%CI（1.80，3.01），P＜0.001〕，見圖 7～9。

圖7 穿刺陽性針數百分比與中國人群前列腺癌根治術后PSM相關性的Meta分析Figure 7 Meta-analysis of the correlation between positive puncture stitches and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

圖8 穿刺Gleason評分與中國人群前列腺癌根治術后PSM相關性的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of the correlation between Gleason score at puncture time and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

圖9 術后Gleason評分與中國人群前列腺癌根治術后PSM相關性的Meta分析Figure 9 Meta-analysis of the correlation between Gleason score and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

2.3 亞組分析 針對不同的手術方式進行亞組分析，結果顯示，術前高級別臨床T分期〔OR=4.57，95%CI（2.57，8.12），P＜0.001〕、術后高級別病理T分期〔OR=4.80，95%CI（2.20，10.48），P＜0.001〕、術后高Gleason評分〔OR=2.46，95%CI（1.57，3.86），P＜0.001〕是采用腹腔鏡下根治性前列腺切除術（LRP）方式進行手術的前列腺癌患者發生PSM的危險因素；術前高PSA〔OR=2.17，95%CI（1.60，2.94），P＜0.001〕是采用機器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術（RARP）方式進行手術的前列腺癌患者發生PSM的危險因素，見表3。

表3 不同危險因素的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of different risk factors for PSMs after radical prostatectomy

2.4 敏感性分析 本研究分別采用固定效應模型和隨機效應模型對危險因素進行敏感性分析，結果顯示除高穿刺陽性針數外，其余危險因素的一致性均較好，結果具有穩定性，見表4。對異質性較大的危險因素（I2≥50% ），進一步采用逐一排除單個研究的方法分別探討異質性的來源，結果顯示剔除個別研究后，各文獻間統計學異質性均減少，剔除前后相比，研究結果較為穩定，見表5。

表4 中國人群前列腺癌根治術后PSM危險因素的敏感性分析Table 4 Sensitivity analysis of risk factors for PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

表5 中國人群前列腺癌根治術后PSM危險因素的排除分析Table 5 Exclusion analysis of risk factors for PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

2.5 發表偏倚檢驗 使用漏斗圖法和Egger's檢驗對納入研究數較多的Meta分析進行偏倚分析，結果顯示，術前PSA（t=2.84，P=0.025）、術后病理T分期（t=3.43，P=0.014）和術后Gleason評分（t=2.82，P=0.048）的漏斗圖分布不對稱，存在發表偏倚；術前臨床T分期漏斗圖分布對稱（t=0.32，P=0.764），不存在發表偏倚。以上結果表明本研究納入的文獻存在一定的發表偏倚，這可能與各個危險因素納入的研究數量較少相關，見圖10～13。

圖10 術前PSA對前列腺癌根治術后PSM影響的漏斗圖Figure 10 The funnel plot assessing potential publication bias for the meta-analysis of the impact of pre-radical prostatectomy high PSA on PSMs

圖11 術前臨床T分期對前列腺癌根治術后PSM影響的漏斗圖Figure 11 The funnel plot assessing potential publication bias for the metaanalysis of the impact of pre-radical prostatectomy clinical T stage on PSMs

圖12 術后病理T分期對前列腺癌根治術后PSM影響的漏斗圖Figure 12 The funnel plot assessing potential publication bias for the meta-analysis of the impact of post-radical prostatectomy pathological T stage on PSMs

圖13 術后Gleason評分對前列腺癌根治術后PSM影響的漏斗圖Figure 13 The funnel plot assessing potential publication bias for the metaanalysis of the impact of post-radical prostatectomy Gleason score on PSMs

3 討論

中國最新癌癥流行數據指出，前列腺癌已經成為中國男性發病趨勢和死亡趨勢增長最為顯著的惡性腫瘤［2］。因此，前列腺癌的預防和治療對減輕疾病負擔具有重要意義。前列腺癌根治術后PSM是影響手術治療效果的重要因素，由于PSM受到術前及術后多種因素的影響，因而盡早識別可以預防腫瘤復發和進展。本研究采用Meta分析對納入的21篇有關中國人群前列腺癌根治術后PSM危險因素的研究進行整合，結果表明影響PSM的危險因素涉及術前PSA、穿刺陽性針數百分比、穿刺Gleason評分、穿刺周圍神經侵犯、術前臨床 T分期、術后病理 T 分期和術后 Gleason 評分。

PSA是一種類激肽釋放酶，是由前列腺腺泡和導管上皮細胞分泌的具有237個氨基酸殘基的絲氨酸蛋白酶。正常情況下，大多數PSA產生后隨精液排出體外，少部分進入血液循環，當前列腺炎癥或前列腺癌破壞前列腺的屏障時，可導致PSA釋放入血［26］。研究表明當PSA水平超過10 mg/ml時，PSM風險明顯增加［27］，本研究結果與之一致。同時，PSA水平也與前列腺切除術后挽救性放療（salvage radiotherapy，SRT）抗雄激素治療結果相關［28］。作為目前唯一公認的診斷前列腺癌的指標，PSA在前列腺癌的預防和治療中的作用非常關鍵［29］。穿刺陽性針數百分比是預測前列腺體積的重要指標，可以間接反映腫瘤的大小，術前穿刺陽性針數百分比越大則提示腫瘤體積越大，術后越易發生PSM［30］。TULIAO等［31］指出在小前列腺中，術前穿刺陽性針數能夠預測PSM。但是，目前研究認為臨床中前列腺穿刺存在差異，而陽性針數百分比可以排除總穿刺針數的影響，更有臨床價值［15］。同樣，在本研究中穿刺陽性針數作為我國人群前列腺癌根治術后PSM的危險因素不具有統計學意義，而穿刺陽性針數百分比有統計學意義。

穿刺神經周圍侵犯是指前列腺針刺活檢標本中存在潛在的組織病理學標志物，因此，穿刺病理有神經周圍侵犯，則提示癌細胞可能發生在手術切緣之外［32］。一項評估前列腺穿刺神經周圍浸潤與前列腺癌根治術后PSM的Meta分析也證實穿刺神經周圍浸潤是前列腺癌根治術后PSM的預測指標［33］，本研究結果與之一致。T分期越高，前列腺包膜外受侵的可能性越大，手術切除難度增加，這是腫瘤T分期顯著影響術后PSM的原因［34］。WANG等［24］指出術前臨床T分期為T3a、T3b的前列腺癌根治術后PSM風險分別為5.116〔95%CI（1.014，25.802），P=0.048〕、9.194〔95%CI（1.798，47.017），P=0.008〕。宮正等［35］發現術后病理T分期越高，前列腺癌根治術后PSM風險越大。本研究發現，術前臨床T分期和術后病理T分期均是根治性前列腺切除術后發生PSM的危險因素，與以上研究結果一致。Gleason評分是目前廣泛采用的依據前列腺癌組織學評價腫瘤的指標，其在前列腺癌診斷、分級及預后判斷中有重要價值。Gleason評分越高腫瘤預后越差，意味著術后PSM的可能性更大。梁迎春等［36］研究發現術后Gleason評分＞7分的患者發生PSM的危險是Gleason評分≤7分的4倍〔95%CI（1.911，8.849），P=0.001〕，術后Gleason評分也是生化復發的獨立影響因素〔HR=1.920，95%CI（1.384，2.665），P=0.001〕。本研究依據手術方式進行亞組分析顯示，不同手術方式中前列腺癌PSM的危險因素各不同。鑒于我國前列腺癌患者很多初診時已為晚期，因此，在臨床工作中，更應該加強前列腺癌的篩查和早診、早治，這對于預防PSM有非常重要的意義。

本研究存在一定的局限性：（1）部分文獻質量評分偏低，導致偏倚的產生無法避免；（2）部分危險因素納入文獻較少；同時，漏斗圖結果顯示，納入的研究有一定的選擇性偏倚，這可能影響結果準確性；（3）本研究納入的文獻為病例對照研究，受研究設計所限，各種偏倚無法避免。因此，今后還需開展多中心、大樣本的流行病學研究進一步明確前列腺癌根治術后PSM的相關危險因素。

綜上所述，術前高PSA、高穿刺陽性針數百分比、高穿刺Gleason評分、穿刺周圍神經侵犯、術前高級別臨床T分期、術后高級別病理 T 分期和術后高Gleason評分是中國人群前列腺癌根治術后PSM的危險因素。因此，對于接受前列腺癌根治術的患者需要給予一定的重視并采取相應的干預措施，以期降低術后PSM、減少生化復發，改善患者生活質量。

作者貢獻：靳通通進行文章的構思與設計，研究的實施，論文的撰寫；靳通通、吳王劍進行文獻篩選，數據處理；付豪、何萬濱進行結果的分析與解釋；周逢海負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。