多囊卵巢綜合征患者血清鳶尾素檢測分析

姜杰，盧洪文，王麗紅，宋立穩，程麗霞

1 濰坊醫學院臨床醫學院，山東濰坊 261000；2 濰坊醫學院第一附屬醫院檢驗科；3 濰坊醫學院第一附屬醫院產前診斷科；4 濰坊醫學院第一附屬醫院內分泌科

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡女性最常見的內分泌代謝疾病［1］，其特征為高雄激素血癥，持續無排卵或稀發排卵，卵巢呈現多囊改變，通常伴有胰島素抵抗和肥胖，并與糖耐量降低、2 型糖尿病、血脂異常有關［2］。鳶尾素能促進能量消耗，改善人體代謝，在維持能量穩態及代謝平衡方面發揮重要作用［3］。CHANG 等［4］研究發現，鳶尾素可能有助于PCOS 的發生發展，有望作為PCOS 的生物標志物。多項相關研究也表明，PCOS 患者體內鳶尾素水平升高［5-6］。升高的鳶尾素可通過p38 促分裂原活化蛋白激酶和細胞外信號調節激酶兩種通路，促進白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉化，增加機體能量消耗，干預PCOS 患者的代謝紊亂，緩解臨床癥狀［7］。對于鳶尾素與PCOS 患者代謝指標和性激素的相關性，以及藥物干預后鳶尾素水平變化，目前研究較少。2021 年1 月—2022 年6 月，本研究通過檢測PCOS 患者血清鳶尾素水平，分析血清鳶尾素與PCOS 患者BMI、血脂、胰島素抵抗及性激素水平的相關性，及二甲雙胍治療對鳶尾素水平的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇于濰坊醫學院第一附屬醫院首次就診的育齡期PCOS 患者86 例納入PCOS 組。排除標準：年齡＜20歲或＞40歲；妊娠期或計劃懷孕；合并庫欣綜合征、卵巢腫瘤、腎上腺腫瘤、甲狀腺功能異常、先天性腎上腺皮質增生癥、感染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、惡性腫瘤、高血壓；標本采集前3 個月內應用過激素、免疫抑制劑、抗生素、減肥藥物或影響糖脂代謝的藥物；對二甲雙胍過敏。PCOS 組患者年齡21 ～ 32（26.53 ± 2.88）歲。根據既往研究，二甲雙胍對PCOS 的療效與BMI 有關［9］，86 例患者中未超重者（BMI＜25 kg/m2）39 例、超重者（BMI≥25 kg/m2）47 例，未超重者與超重者年齡差異無統計學意義［分別為（26.62 ± 2.77）、（26.47 ± 2.99）歲，P＞0.05］。選擇同期在醫院體檢的年齡、身高、體質量匹配的健康女性40 例作為對照組，年齡20 ～ 32（26.98 ± 3.00）歲。PCOS 組與對照組年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。所有研究對象對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2 血清鳶尾素檢測 兩組于月經周期第2 ～ 3 天，空腹8 h 后采集清晨非抗凝靜脈血，以4 000 r/min 離心3 min，取上層血清，于-80 ℃冰箱保存。采用超氧化物歧化酶試劑盒檢測兩組血清鳶尾素。

1.3 血清鳶尾素與PCOS患者BMI、血脂、胰島素抵抗及性激素水平的相關性分析 取PCOS 組患者血清，采用貝克曼DXI800 分析儀測定卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）。采用全自動生化分析儀測定血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）。采用Diasorin Liaison 化學發光免疫分析儀檢測空腹血清胰島素（FINS），計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。采 用Pearson 相 關 分析法分析血清鳶尾素與PCOS 患者BMI、血脂、胰島素抵抗及性激素水平的相關性。

1.4 二甲雙胍治療對PCOS 患者鳶尾素水平的影響觀察 將未超重PCOS 患者分為A、B 亞組，超重患者分為C、D亞組。A、C亞組給予鹽酸二甲雙胍片500 mg口服，3次/天，連續服用6個月。B、D 亞組采用生活方式干預，主要包括低熱量飲食，調整主要的營養成分，食用低糖、高纖維的食物；減少久坐，每天快走30 min，每周至少5 次，連續6 個月。分別于治療3、6個月后檢測血清鳶尾素。

1.5 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。采用Shapiro-Wilk法進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，同組干預前后比較采用配對樣本t檢驗；多組比較采用單因素方差分析，重復測量資料采用重復測量的方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PCOS 組與對照組血清鳶尾素水平比較 PCOS 組、對照組血清鳶尾素水平分別為（252.02 ± 50.64）、（167.58 ± 54.54）μg/L，PCOS 患者血清鳶尾素水平高于對照組（P＜0.05）。

2.2 鳶尾素與PCOS患者BMI、血脂、胰島素抵抗及性激素水平的相關性 PCOS 患者血清鳶尾素水平與BMI、HOMA-IR、LH、FSH、T、LDL-C 水平呈正相關（r分別為0.34、0.43、0.40、0.25、0.48、0.34，P均＜0.05），與HDL-C 水平呈負相關（r=-0.37，P＜0.05）。血清鳶尾素水平與E2、TC、TG 無相關性（r分別為0.03、0.20、0.19，P均＞0.05）。

2.3 二甲雙胍治療對PCOS 患者鳶尾素水平的影響 A、B、C、D亞組治療后3、6個月血清鳶尾素水平均低于治療前（P均＜0.05）；A 亞組治療前后差值大于B、C 亞組，B、C 亞組治療前后差值大于D 亞組（P均＜0.05）。見表1。

表1 A、B、C、D亞組治療前后血清鳶尾素水平比較（μg/L，± s）

表1 A、B、C、D亞組治療前后血清鳶尾素水平比較（μg/L，± s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與A亞組相比，#P＜0.05；與B亞組相比，△P＜0.05；與C亞組相比，☆P＜0.05。

組別A亞組B亞組C亞組D亞組n 鳶尾素治療前后差值68.75 ± 16.69 49.61 ± 13.69#55.66 ± 17.78#30.46 ± 8.61△☆19 20 24 23治療前229.93 ± 47.85 228.26 ± 50.19 270.61 ± 45.34 271.52 ± 44.73治療3個月196.23 ± 44.88*200.12 ± 50.71*241.69 ± 44.61*255.56 ± 44.14*治療6個月161.18 ± 45.60*178.65 ± 53.63*214.94 ± 47.39*241.06 ± 45.70*

3 討論

PCOS是一種常見的內分泌代謝紊亂疾病，是導致育齡婦女不孕及月經紊亂的主要原因之一［10］。既往研究報道，胰島素抵抗與PCOS 的發病密切相關［11-12］，胰島素抵抗及由此產生的高胰島素血癥可能在PCOS 的病理生理過程中起重要作用。胰島素抵抗及高胰島素血癥會促進卵巢分泌雄激素，雄激素和胰島素都會抑制性激素結合球蛋白分泌，導致高雄激素血癥［11］。胰島素抵抗還可促使PCOS 患者發生代謝綜合征和心腦血管疾病。因此，糾正胰島素抵抗對改善PCOS患者的長期預后至關重要。

鳶尾素能夠促進白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉化，而棕色脂肪組織中含有大量的解偶聯蛋白1，它可以將在線粒體內氧化產生的能量轉化為熱能，促進能量消耗，糾正代謝紊亂［3］。多項研究發現，PCOS 患者體內鳶尾素水平高于健康對照組［5-6］。LI等［13］研究表明，健康人群和PCOS患者的短期高胰島素血癥都會導致正常血糖—高胰島素鉗夾試驗開始時鳶尾素水平迅速降低，此后鳶尾素水平在正常血糖—高胰島素鉗夾試驗期間保持不變。這說明短期的高胰島素血癥可以抑制鳶尾素釋放，推測PCOS患者鳶尾素水平升高可能與胰島素抵抗狀態下長期高胰島素血癥和血脂異常等代謝應激有關。與健康女性相比，PCOS患者更容易出現血脂異常，提示患者此后由于代謝功能障礙而患心血管疾病的風險也相應增加。

本研究分析了鳶尾素與PCOS 患者代謝指標和性激素的相關性，結果顯示，PCOS 患者血清鳶尾素水平與BMI、HOMA-IR、LH、FSH、T、LDL-C水平呈正相關，與HDL-C 水平呈負相關，提示鳶尾素在能量代謝和胰島素抵抗的平衡中可能發揮重要作用。鳶尾素水平增加是機體在代謝紊亂時出現的適應性代償反應，可以一定程度上代償胰島素敏感性下降和與PCOS 相關的代謝紊亂。PCOS 患者血清鳶尾素呈BMI 正相關，可能是鳶尾素水平補償性增加以適應機體對鳶尾素的需求，并阻止胰島素抵抗的發展。如果胰島素抵抗和代謝綜合征進一步發展，鳶尾素水平可能降低，這反映了升高的鳶尾素已無法代償。對于鳶尾素與LH、FSH 的關系，先前已有報道表明，鳶尾素可促進雌性大鼠FSH 和LH 的分泌；體外研究顯示，鳶尾素能通過提高轉錄穩定性來增加垂體細胞中FSH 和LH 的分泌［14］。上述研究結果提示，鳶尾素可能在下丘腦—垂體—性腺軸中發揮類似促性腺激素釋放激素的作用。

二甲雙胍是一種胰島素增敏藥物，一直用于PCOS的治療，可降低葡萄糖吸收，刺激肝臟糖異生，減少腹部脂肪沉積［15］，能夠逆轉PCOS 的大部分代謝異常，減輕體質量［16-17］。通過提高胰島素的敏感性，二甲雙胍可減少卵巢雄激素的產生，恢復PCOS患者的排卵；二甲雙胍還可能通過誘導鳶尾素的產生，促進白色脂肪向棕色脂肪轉化，增加機體能量消耗并糾正胰島素抵抗［18］。為了探討二甲雙胍治療對PCOS患者鳶尾素水平的影響，本研究將未超重患者和超重患者各分為兩個亞組，分別給予二甲雙胍治療和生活方式干預，結果顯示，所有患者經二甲雙胍治療后鳶尾素水平均下降，效果優于生活方式干預。關于二甲雙胍治療調節鳶尾素水平的確切機制目前尚無定論。有報道顯示，二甲雙胍可通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α，激活蛋白激酶/去乙?；?/過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α 信號通路，上調鳶尾素表達［19］，但該研究結果需要進一步證實，因為鳶尾素表達水平和分泌水平并不總是平行的。我們還發現，二甲雙胍治療或生方式干預下，未超重者鳶尾素下降幅度均大于超重者，這與MORGANTE 等［9］的結論一致。該研究發現BMI＞25 kg/m2的PCOS 患者對大劑量二甲雙胍治療反應更好，研究者認為二甲雙胍劑量應根據BMI調整，BMI越高，降低胰島素抵抗所需的二甲雙胍劑量越高，增加劑量并不會引起低血糖，且二甲雙胍的不良反應輕微（如惡心、嘔吐、胃腸道不適等）。生活方式干預治療后鳶尾素水平也顯著降低，這可能是由于飲食結構改變和增加運動量使PCOS 患者體內代謝紊亂狀態較前緩解，體質量降低，作為基線時補償性增加的鳶尾素水平就會消退。KIM 等［20］發現，與單純改善生活方式相比，二甲雙胍聯合改善生活方式在降低胰島素水平方面效果更為顯著，并能調整月經周期，在改善生活方式基礎上加用二甲雙胍不會降低BMI。但鑒于PCOS 患者使用二甲雙胍后可能出現惡心、嘔吐等不良反應，建議PCOS患者首先改善生活方式、加強運動。

總之，PCOS 患者血清鳶尾素水平升高，且與患者BMI、胰島素抵抗、血脂及性激素水平存在相關性；二甲雙胍治療可同時降低未超重和超重PCOS患者的鳶尾素水平，效果優于生活方式干預，且對于未超重患者效果更明顯。二甲雙胍降低PCOS 患者血清鳶尾素水平的具體機制尚有待進一步研究。