拉貝洛爾聯合阿司匹林治療子癇前期的效果及對血管內皮功能的影響*

龍園 曾艷珍 詹衛星

子癇前期是臨床較常見的妊娠并發癥之一，多表現為高血壓、水腫及蛋白尿等，其病因是胎盤血管內皮功能異常、細小血管痙攣引起的胎盤原發性病變，進而導致母體血管內皮損傷、血管阻力增高，嚴重者可誘發多種臟器并發癥[1]。當病情加重時甚至可導致抽搐、昏迷的發生，嚴重影響孕婦及胎兒的生命健康。因此，安全、有效的治療對患者血壓、改善母嬰結局具有重要意義。拉貝洛爾是一種α、β 腎上腺受體拮抗劑，有解除冠狀動脈痙攣的作用，且降壓效果明顯[2]。既往研究指出，拉貝洛爾對子癇前期患者及其胎兒的安全性較高[3]。阿司匹林是一種抗凝藥物，可發揮鎮痛、抗炎、降壓等作用[4]。本研究探討在子癇前期采用拉貝洛爾與阿司匹林聯合應用的治療效果及其對內皮功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年8-12 月贛州市人民醫院接診的60 例子癇前期患者。納入標準：經檢查均符合文獻[5]《婦產科學》中子癇前期相關診斷標準。排除標準：（1）合并心力衰竭；（2）對本研究涉及的藥物過敏；（3）合并精神或認知功能障礙。按照用藥方式的不同將患者分為對照組與觀察組，各30 例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者對本研究內容知情并簽署參與書。

1.2 方法 對照組予以阿司匹林（生產廠家：山東新華制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20030396，規格：50 mg/片）口服治療，1 片/d，持續治療2 周。觀察組在對照組基礎上聯合拉貝洛爾（生產廠家：江蘇迪賽諾制藥有限公司，批準文號：國藥準字H32026120，規格：50 mg/片）口服治療，2 片/次，2 次/d，治療2～3 d 后根據患者病情加大劑量。常用維持量為200～400 mg（4～8 片）/次，2 次/d。飯后服用，極量為2 400 mg（48 片）/d，持續治療2 周。兩組治療期間密切監測患者血壓、凝血功能和不良反應，針對不良反應及時對癥處理。

1.3 觀察指標及評價標準（1）血壓：在治療前和治療2 周采用電子血壓計[生產廠家：大連歐姆龍（中國）公司，型號：HEM1300 型]測量患者血壓水平（收縮壓、舒張壓），均測量3次，取其均值。（2）尿蛋白：在治療前和治療2 周后采集患者尿液，采用雙縮脲法測定其尿蛋白。（3）內皮功能：在治療前和治療2 周清晨采集患者3 mL 空腹靜脈血，放置2 h，采用離心機離心10 min（速度為3 000 r/min，半徑為15 cm），取上層血清于冰箱冷藏備用。采用7600 型全自動生化分析儀（生產廠家：日本日立）及配套試劑盒，以酶聯免疫吸附法檢測血清內皮素（endothelin，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。（4）不良反應：記錄兩組患者治療過程中不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、面色潮紅、眼球震顫、低血壓。（5）妊娠結局：隨訪至兩組產婦生產，記錄兩組產婦妊娠結局，主要包括早產、剖宮產、產后出血、胎兒窘迫、新生兒窒息等。

1.4 統計學處理 研究數據采用SPSS 20.0 軟件統計分析，不良反應、妊娠結局等計數資料用率（%）表示，比較采用χ2檢驗；血壓、尿蛋白等計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組年齡23～34歲，平均（29.63±4.23）歲；孕周29～38周，平均（33.45±3.17）周；初產婦19例，經產婦11 例；輕度子癇前期17例，重度子癇前期13 例。觀察組年齡23～33歲，平均（29.23±4.08）歲，孕周29～39周，平均（33.68±3.39）周；初產婦18例，經產婦12 例；輕度子癇前期16例，重度子癇前期14 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組血壓、尿蛋白水平比較 治療前，兩組收縮壓、舒張壓及尿蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療2周，兩組收縮壓、舒張壓及尿蛋白均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血壓、尿蛋白水平比較（±s）

表1 兩組血壓、尿蛋白水平比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血管內皮功能比較 治療前，兩組血清ET-1、NO 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療2周，兩組血清ET-1 水平均低于治療前，血清NO 水平均高于治療前，且觀察組ET-1 水平低于對照組，NO 水平高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血管內皮功能比較（±s）

表2 兩組血管內皮功能比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組不良反應發生情況及妊娠結局比較 兩組不良反應發生率、不良妊娠結局和剖宮產發生率比較，差異均無統計學意義（χ2=0.144、0.268、0.000，P=0.704、0.605、1.000）。見表3、4。

表3 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

表4 兩組妊娠結局比較[例（%）]

3 討論

子癇前期病情重、進展快，如未及時給予有效治療，可導致不良妊娠結局的發生，危害母嬰生命安全[6]。子癇前期患者多存在全身小動脈痙攣，滋養細胞發生損傷，出現缺血及缺氧，進而刺激氧化應激反應，產生并釋放炎癥因子，抑制前列腺素合成及釋放，使機體血壓升高[7]。另外，該類患者還存在廣泛內皮細胞受損，可釋放促凝物質，打破凝血系統與纖溶系統之間的平衡，導致血栓發生風險升高，嚴重者可繼發纖溶亢進，引起一系列嚴重并發癥[8]。文獻[9]報道顯示，我國大約10%的孕婦存在妊娠期高血壓，妊娠期高血壓和輕度子癇前期產婦所娩新生兒的死亡率為3%～6%，重度子癇前期和子癇產婦所娩新生兒死亡率為17%～21%。因此，為了不影響胎兒的正常發育，探討一種有效的治療措施對改善子癇前期孕婦的母嬰結局具有重要的臨床意義。目前臨床上治療子癇前期常采用解痙、降壓、利尿等措施[10]。

本研究結果顯示，治療2 周兩組收縮壓、舒張壓及尿蛋白均低于治療前，且觀察組均低于對照組。提示子癇前期予以拉貝洛爾聯合阿司匹林治療能夠有效改善尿蛋白并控制血壓水平。原因考慮為，阿司匹林與拉貝洛爾合用具有協調作用，能夠阻斷血小板內環氧化酶，降低血栓素，從而抑制血液微循環，增加血管阻力，促進血液流動，促進血壓恢復。拉貝洛爾可發揮良好的血壓控制效果，可降低尿蛋白水平，抑制機體交感神經興奮傳導，快速降低血壓[11]；此外，拉貝洛爾通過選擇性拮抗α、β 腎上腺能受體，增加兒茶酚胺濃度，擴大血管阻力，增加血容量，從而達到長期降低血壓的目的[12]。陳素云等[13]研究顯示，拉貝洛爾具有一定的利尿作用，能充分提高腎小球的通透性，達到降低尿蛋白水平的效果。阿司匹林是一種常用的抗血小板凝聚劑，能明顯抑制血小板環氧化酶，降低一線環素和血栓素A2的產生，降低血小板聚集及血栓形成[14]。孫紅霞等[15]研究報道，低劑量阿司匹林在子癇前期中的預防被認為是一個成功臨床案例。本研究結果顯示，治療2 周兩組血清ET-1、NO 水平均優于治療前，且觀察組均優于對照組。提示子癇前期予以拉貝洛爾聯合小劑量阿司匹林治療能夠促進血管內皮功能恢復。推測可能與阿司匹林及拉貝洛爾的抗血小板聚集作用，促進血管微循環，減小外周血管阻力及NO 水平提升可促進血管舒張功能的恢復，減輕血管內皮損傷，降低其血管通透性相關。拉貝洛爾對缺血缺氧狀態的改善有一定的緩解作用，能夠調節內皮細胞水平，并能降低機體的氧化應激作用，改善內皮功能障礙[16]。而阿司匹林對血管內皮素的表達有一定的抑制作用，通過抑制氧化損傷，降低自由基的釋放，防止血管內皮細胞受損[17]。

本研究結果還顯示，兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果提示，子癇前期予以拉貝洛爾聯合小劑量阿司匹林治療，在顯著提高療效的同時，不會增加其不良反應的發生風險。但兩組的不良反應均以惡心嘔吐為主。拉貝洛爾、阿司匹林均可能誘發胃腸道功能障礙，因此采用拉貝洛爾聯合小劑量阿司匹林對子癇前期孕婦進行治療時，需注意其胃腸道不良反應的發生，及時給予干預措施[18-19]。另外，研究結果還顯示兩組不良妊娠結局發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組不良妊娠結局發生率略低于對照組。這說明采用拉貝洛爾聯合小劑量阿司匹林對子癇前期孕婦進行治療時，可能對改善妊娠結局的影響不大。

綜上所述，子癇前期予以拉貝洛爾聯合阿司匹林治療，能夠有效降低患者血壓、尿蛋白水平，促進血管內皮功能恢復，提高治療安全性。