功能近紅外光譜在癲癇中的應用*

殷勇艷 鄒加歡 龔玉來

癲癇是一種慢性復發性短暫性腦功能障礙綜合征，病因復雜，臨床表現多樣化，主要特征是由異常的神經元放電引起的癲癇發作，可以擴散到皮層及皮層下組織[1]。快速準確識別癲癇并進行有效治療對控制癲癇發作至關重要。神經影像學和電生理學在癲癇的診斷及治療中發揮重要作用。目前應用于癲癇中的主要有腦電圖（EEG）、視頻腦電圖（VEEG）、正電子發射計算機斷層掃描（PET）、單光子發射計算機斷層成像（SPECT）、磁共振（MRI）、腦磁圖（MEG）、立體定向腦電圖（SEEG），在診斷癲癇、明確致癇灶、指導外科手術中均有一定的價值。不同的神經成像方式優缺點各異，臨床應用中應遵循個性化原則。

近年來，功能近紅外光譜（fNIRS）在癲癇中的應用不斷增加。fNIRS 是一種非侵入性的光學成像技術，通過近紅外光對生物組織的強穿透性，發射波長在650～900 nm 范圍內的近紅外光穿過顱骨，利用近紅外光被血紅蛋白吸收的原理，通過計算含氧血紅蛋白（HbO）和脫氧血紅蛋白（HbR）濃度的變化來監測大腦組織中的氧合和皮質血流動力學[2-3]。通過fNIRS 觀察到的典型的大腦激活特征為HbO 短暫且小幅度的下降及HbR 的增加，隨后表現為HbO 的大幅增加和HbR 的下降[4]。fNIRS 具有便攜、成本低、抗運動干擾[5]、適用人群廣泛[6]、能長期無創監測血流動力學的優勢。本文就fNIRS在監測癲癇活動、致癇區定位、探測語言偏側化、評估認知障礙等方面進行總結。

1 癲癇活動的監測

神經成像工具多種多樣，使得觀察癇性活動引起的血流動力學變化具有選擇多樣性。最常用的為SPECT 和PET，但其時間分辨率較低[7]。癲癇發作難以預測且發作時間短，發作時可能伴隨頭部和身體的運動[8]，導致功能性磁共振成像（fMRI）檢出癲癇血流動力學變化的成功率不足50%[9]。fNIRS 彌補了SPECT 和PET 時間分辨率低及fMRI 抗運動干擾能力差的缺點。將fNIRS 與EEG 聯合使用是一種較新的多模態融和技術，可以同時或連續采集功能和電生理學信息。

Nguyen 等[10]對難治性顳葉內側癲癇患者進行EEG-fNIRS 研究，記錄到3 例患者的8 次復雜部分性發作。發作期致癇區先氧合增加（HbO 增加，HbR 減少）后氧合減少（HbR 增加），氧合的增加與局部腦血流量的增加一致，而HbR 的增加提示大腦處于缺氧狀態，表明增加的腦血流量不能滿足整個發作期的代謝需求。同時在沒有癲癇發作的對側區域也觀察到相似的但變化幅度較低的血流動力學改變。隨后Nguyen 等[11]又對難治性額葉癲癇進行同樣的研究，HbO 的變化與顳葉研究一致，而HbR 幾乎沒有變化（HbO 充足）甚至處于下降狀態（HbO 過剩），表明額葉癲癇發作期間腦血流的代償性增加滿足了基本代謝需求。兩項研究HbR 變化的差異可能歸因于癲癇發作持續時間不等、致癇區及發作頻率不同等。

已有研究表明，癲癇出現臨床癥狀前幾分鐘或幾小時可以檢測到血流動力學變化[12-13]。Seyal 等[14]在額葉放置fNIRS 記錄顳葉癲癇，發現癲癇發作前約5 min 局部腦氧合升高，臨近發作時下降，而發作后再次升高，并持續半小時左右，此研究證實了癲癇臨床發作前可能已有腦功能的改變，在門診等環境中，使用fNIRS 對發作前血流動力學的檢測可能預測未發生的癲癇，進而實施快速有效地抗癲癇治療防止癲癇發作。

抗癲癇藥物抑制癲癇放電的同時會導致發作間期癲癇樣放電（IEDs）的血流動力學變化，這也就導致了fNIRS 可以用來觀察抗癲癇藥物的治療效果。苯巴比妥就是通過降低癲癇發作期間腦氧代謝來控制新生兒的癲癇發作[15]。

總之，將HbO 和HbR 作為監測指標，fNIRS可以監測癲癇發作前后及發作時引起的血流動力學和氧合變化，進而預測及預防癲癇發作，評估抗癲癇藥物的療效。

2 癲癇活動的定位

EEG 是臨床最常用的診斷癲癇灶的工具，但其記錄的發作間期棘波通常在空間上擴散，與癲癇發作的起始區不一致。顱內電極EEG 是致癇區定位的一種有力工具，但其為有創操作，創傷大且費用昂貴，有出血感染風險，而且顱內埋藏電極的數量有限，所能覆蓋的區域較小，對于腦溝內的腦實質，電極覆蓋效果差[16]。

Rizki 等[17]用多通道長程EEG-fNIRS，以HbO變化為指標，成功定位4 名顳葉難治性癲癇患者的病灶。Peng 等[18]對已確定癲癇病灶耐藥性癲癇患者進行EEG-fNIRS 研究，發現在癲癇病灶區域HbO/HbR 反應最顯著，說明通過HbO/HbR 的變化可以對癲癇灶定位。一項枕葉癲癇的研究指出，以HbR 變化為指標，致癇灶檢出的敏感性和特異性分別為77%和55%[19]。

綜上所述，fNIRS 對癲癇病灶的定位是通過血流動力學和氧合變化確定的，因此需要檢測雙側血流動力學變化，只有當神經激活在時間和空間上占據主導地位時才能定位。但是以HbO 還是HbR 為檢測指標目前還未確定。這些開創性的研究表明了fNIRS 在癲癇病灶診斷方面的潛力。

3 fNIRS在癲癇患者語言功能方面的研究

3.1 探測語言優勢側 臨床上30%的難治性癲癇無法藥物控制[20]，腦腫瘤引起的繼發性癲癇也高達70%[21]，手術切除腦腫瘤及致癇灶可以很大程度上控制癲癇癥狀及減少癲癇發作[22]。對于靠近語言、記憶中樞等功能區的病灶切除前需要對各功能區進行定位，才能在最大程度切除致癇灶控制癲癇發作的同時保留重要功能區。Wada 試驗常用來判定術前言語優勢側，但其為有創操作，費用昂貴[23]。患者執行語言任務時會在相應的語言中樞出現血流動力學變化，fMRI 以測量HbR 變化為主，fNIRS 則測量HbO 和HbR 的變化，能更好地了解語言處理[24]。Gallagher 等[25]首次用fNIRS 研究癲癇及健康兒童的語言優勢側，發現表達性語言中樞主要位于左半球，與fMRI 的語言優勢結果一致。此后Gallagher等[26]又研究一名頑固性癲癇兒童的表達性和接受性語言，發現表達性語言任務時左側Broca 區被激活，而接受性語言為雙側激活。Sato 等[27]利用fNIRS 對成人膠質瘤患者語言功能進行術前評估，結果顯示表達性語言中樞偏向于左側大腦半球額中回或額下回，接受性語言中樞偏向于左側顳上回或顳中回，fNIRS 結果與Wada 試驗結果完全一致。一名右側島葉膠質瘤患者，接受性任務的激活為左側顳上回，而表達性任務右側額下回被激活，提示可能存在語言功能分離，Wada 試驗也證實了這一結果。上述研究中，兒童及成人接受性語言激活存在差異，一種可能是對這名兒童而言，任務過于困難導致了代償性的雙側激活，另一可能原因是年輕患者大腦可塑性的結果。

上述研究表明fNIRS 有可能成為替代Wada 試驗的一種非侵入性的探測語言優勢側的工具，尤其適用于兒童、不愿接受其他侵入性評估工具的人群。

3.2 探測語言網絡 一項Meta 分析指出，癲癇患者執行語言流暢性任務（VFT）的能力下降[28]。但其語言網絡損傷機制尚未闡明。我國學者發現癲癇患者在語言任務刺激下的網絡連接及激活強度均下降[29]。Tung 等[30]用fNIRS 研究指出無論左側還是右側額顳葉癲癇（FTE），在執行VFT 時半球間連接均減少，相較于左側FTE，右側FTE 的半球內連接減少更明顯，表明FTE 損傷了執行VFT 的半球間連接且不同癲癇患者之間存在語言網絡的側化。該研究說明fNIRS 在語言網絡結構研究中的可行性，為癲癇患者語言網絡拓撲結構的差異提供新的證據。

4 監測術中功能區皮層-皮層活動

一項SPECT 研究表明，輔助運動區（SMA）癲癇發作的高灌注區不局限于SMA，而是擴散到癲癇灶同側的其他區域，如前扣帶回皮層、初級運動皮層（PMC）[31]。Fukuda 等[32]首次用fNIRS 研究術中電刺激期間SMA 和PMC 間的皮質活動，刺激SMA時，PMC 中支配手的運動皮層HbO 和HbR 均增加，而支配軀干的運動皮層表現為HbO 增加、HbR 下降，表明手運動皮層與SMA 的連接較軀干運動皮層強。上述研究通過術中fNIRS 探測與SMA 癲癇放電相關的皮質網絡活動，即使都位于PMC，手和軀干的運動皮層與SMA 的連接也表現出差異性，更好地闡述了SMA 的傳播機制。

Broca 區和Wernicke 區在言語加工中起重要作用，由弓狀束連接。Sato 等[33]用fNIRS 研究癲癇手術中直接皮層電刺激期間語言系統中的皮層-皮層血流動力學變化，刺激額下回（Broca 區）會引起顳上回（Wernicke 區）的血流動力學變化，表現為HbO 升高和HbR 下降，這種變化起始于顳上回后部并轉移至前部，說明Broca 區和Wernicke 區之間存在皮質-皮質通路的雙向連接，刺激其中一個區域可以引起另一個區域的血流動力學反應。上述研究驗證了術中fNIRS 在高分辨率下提供的皮層-皮層活動的有效性，擴展了腦皮層fNIRS 研究。

5 評估癲癇所致的認知障礙

神經遞質過度釋放、酸中毒及腦缺氧所致神經元結構損傷和代謝異常都是造成癲癇患者認知障礙的原因[34-35]。fMRI 研究指出癲癇患者認知改變可能與白質結構改變有關[36]。fNIRS 已被用于腦卒中、阿爾茨海默病等的認知障礙的研究[37-38]。劉釗等[39]對癲癇兒童數學計算認知功能進行fNIRS 研究，發現患兒的計算正確率低且計算過程需要更久的時長，提示其數學計算認知功能較正常兒童差。同時執行計算任務時雙側頂葉及額葉后部皮層HbO 變化顯著低于健康兒童，說明頂葉及額葉后部皮層功能異常可能是導致患兒計算認知功能差的原因。這個研究提示fNIRS 監測到的HbO 變化可以作為評估認知障礙的一種新方法，為認知障礙的判定提供客觀依據。

6 總結

fNIRS 是一種利用神經血管耦合原理間接測量大腦活動的安全、非侵入性光學技術。測量的HbO和HbR 的相對變化可以用來評估明顯和輕微癲癇發作期間的皮質激活，多通道fNIRS 與長程EEG 結合，可以更好地了解癲癇發作不同階段（發作前、發作期、發作后和發作間期）的血流動力學變化，提高癲癇發作的檢測和定位。術前fNIRS 可以評估語言側化及語言網絡，術中fNIRS 則可以監測皮層-皮層活動引起的血流動力學變化。此外，對于有認知障礙的癲癇患者，fNIRS 可以作為一種客觀的評估工具判斷其認知功能。

但fNIRS 也有以下局限性，第一，fNIRS 除了接收來自大腦皮層的信號外還接收來自皮膚、骨骼等其他生理信號，增加了信息提取的復雜性，因此，針對不同的試驗去除這些因素導致的試驗誤差是必要的。第二，fNIRS 無法檢測深部的大腦結構，顱骨和腦組織厚度的變化也會影響fNIRS 的敏感性，雖然時域和頻域fNIRS 可以提高深度敏感性，但其涉及到計算機科學、工程學及信號處理方面的高級知識，降低了fNIRS 在臨床環境中的可用性。第三，部分研究的樣本量偏小及通道數量較少，研究結果存在個體差異，為了在個體水平上獲得一致，未來的研究應擴大到大規模的群體分析。

作者貢獻殷勇艷負責文章的構思與設計，文獻查詢，文章撰寫；鄒加歡負責文獻查詢；龔玉來負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責及監督管理。本文無利益沖突