青年急性心肌梗死發(fā)病危險因素的Meta分析*

莫健姣 黃顯南 劉燕 劉莉 周柳芳

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指冠狀動脈阻塞，供血不足導(dǎo)致心肌缺血壞死[1]。AMI 具有發(fā)病急、病情變化迅速、臨床致死致殘率高和預(yù)后差等特點，近年來，發(fā)病日益年輕化[2]。青年AMI 在大多數(shù)研究中被定義為40～45 歲以下，占AMI 總數(shù)的3%～12%[3-7]。青年AMI 的發(fā)生可能會造成災(zāi)難性的后果，甚至猝死，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至喪失社會勞動能力，帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失和心理負(fù)擔(dān)。研究表明，多達(dá)90%～97%的青年AMI 患者至少有1 種常規(guī)心血管危險因素，例如吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常或肥胖[7]。不同年齡組的常規(guī)心血管危險因素的患病率存在差異，對老年AMI 危險因素的研究較多，而青年AMI危險因素的研究相對較少。本研究采用循證醫(yī)學(xué)中Meta 分析的方法對青年AMI 發(fā)病危險因素的研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價，探討青年AMI 的危險因素，以期為青年AMI 制訂相關(guān)的預(yù)防措施提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型 青年急性心肌梗死發(fā)病危險因素的病例對照研究，研究目的為探討青年急性心肌梗死的危險因素。

1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例組為青年急性心肌梗死患者（年齡≤45 歲）。AMI 的診斷符合2010 年中華醫(yī)學(xué)會心血管分會制定的《急性心肌梗死的診斷治療指南》，必須至少具備下列3 條標(biāo)準(zhǔn)中的2 條：①缺血性胸痛的臨床病史；②心電圖的動態(tài)演變；③心肌壞死的血清心肌標(biāo)志物濃度的動態(tài)改變；（2）對照組為無心臟相關(guān)疾病的青年人群（≤45 歲）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）影響因素為基因型；（2）病例報告、會議摘要、綜述；（3）數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；（4）無法獲取全文、文獻(xiàn)質(zhì)量差、無對照組、計算有誤或無法利用相關(guān)信息的研究。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 對于研究樣本量有明確說明，納入文獻(xiàn)有具體的OR值和95%CI，各研究指標(biāo)可以進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.4 檢索策略 采用計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）等。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從創(chuàng)建至2022 年4 月。中文檢索詞：青年、急性心肌梗死、危險因素、病例對照研究等；英文檢索詞：Adolescent，acute myocardial infarction，risk factors，Case-control studies等，以“主題詞+自由詞”的形式進(jìn)行檢索。同時通過手工檢索和追溯相關(guān)文獻(xiàn)獲取更多文獻(xiàn)。

1.5 資料提取及質(zhì)量評價（1）資料提取：整理文獻(xiàn)的基本信息及數(shù)據(jù)，由兩位研究者獨立閱讀文章并進(jìn)行初篩，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)將肯定不符合納入條件的文獻(xiàn)排除。資料提取主要有以下內(nèi)容：第一作者、年份、患者例數(shù)、治療方案、結(jié)局指標(biāo)等。如有分歧，則加入第3 人進(jìn)行討論。（2）質(zhì)量評價：采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS），進(jìn)行質(zhì)量評價，具體包括研究人群選擇（4個條目，滿分4分）、可比性（1個條目，滿分2分）、暴露或結(jié)局（3個條目，滿分3分），將0～3 分、4～6 分、7～9 分的研究定為低、中、高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3 和Stata 14.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用青年急性心肌梗死發(fā)病危險因素OR值及其95%CI進(jìn)行描述，進(jìn)一步評估效應(yīng)量，對各研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計，估計綜合效應(yīng)（OR值及95%CI），進(jìn)行Z檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用I2和Q檢驗對納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行評估。若I2≤50%且Q檢驗的P≥0.1，則表示文獻(xiàn)之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，此時應(yīng)采用固定效應(yīng)模型；反之若I2＞50%或P＜0.1，則提示各文獻(xiàn)之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，此時需分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因，選用敏感性分析的方法，依次剔除一項研究，將剩余的研究重新進(jìn)行Meta 分析，尋求對合并效應(yīng)量影響較大的研究，若總合并效應(yīng)量的結(jié)果穩(wěn)定，則進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，探究異質(zhì)性的來源。若還是無法消除異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。納入文獻(xiàn)數(shù)≥5時，利用Egger′s 檢驗來評估發(fā)表偏倚，若P＞0.05時，不存在發(fā)表偏倚，反之則存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索出文獻(xiàn)797篇，通過Note Express 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，最終納入符合研究文獻(xiàn)7篇，病例組1 061例，對照組1 627 例。具體流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入研究文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評分，見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評分

2.3 主要危險因素的異質(zhì)性檢驗及Meta 分析結(jié)果 根據(jù)納入文獻(xiàn)的研究內(nèi)容及各危險因素可使用的參考文獻(xiàn)的數(shù)量，本研究選取了吸煙、心血管病家族史、高血脂、高血壓、糖尿病等5 個危險因素進(jìn)行了Meta 分析。經(jīng)檢驗，該5 項危險因素中吸煙、心血管病家族史、高血脂、高血壓與青年急性心肌梗死相關(guān)性研究的文獻(xiàn)異質(zhì)性較小（P＞0.1），分析選用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定。糖尿病與青年急性心肌梗死相關(guān)性研究的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大（P＜0.1），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.3.1 吸煙與青年AMI 的關(guān)系 文獻(xiàn)[8-14]中的影響因素均有吸煙，它們之間不存在異質(zhì)性（I2=1%，P=0.41），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，OR=2.40，95%CI（1.84，3.13），病例組吸煙比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=6.45，P＜0.00 001），見圖2。

圖2 吸煙與青年AMI關(guān)系的Meta分析

2.3.2 心血管病家族史與青年AMI 的關(guān)系 文獻(xiàn)[9，11-14]中的影響因素均有心血管病家族史，它們之間不存在異質(zhì)性（I2=37%，P=0.17），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，OR=1.97，95%CI（1.53，2.55）。病例組有心血管病家族史比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=5.20，P＜0.00 001），見圖3。

圖3 心血管病家族史與青年AMI關(guān)系的Meta分析

2.3.3 高血脂與青年AMI 的關(guān)系 文獻(xiàn)[8-9，12-14]中的影響因素均有高血脂，它們之間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.97）采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，OR=1.79，95%CI（1.52，2.12）。病例組高血脂占比高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=6.82，P＜0.00 001），見圖4。

圖4 高血脂與青年AMI關(guān)系的Meta分析

2.3.4 高血壓與青年AMI 的關(guān)系 文獻(xiàn)[8，10，13-14]中的影響因素均有高血壓因素，它們之間不存在異質(zhì)性（I2=46%，P=0.14）采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，OR=2.17，95%CI（1.61，2.92）。病例組高血壓占比高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=5.12，P＜0.00 001），見圖5。

圖5 高血壓與青年AMI關(guān)系的Meta分析

2.3.5 糖尿病與青年AMI 的關(guān)系 文獻(xiàn)[8，10，13]中的影響因素均有糖尿病，它們之間存在異質(zhì)性（I2=63%，P=0.07），分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，OR=1.99，95%CI（1.11，3.56）。病例組糖尿病占比高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.31，P=0.02），見圖6。

圖6 糖尿病與青年AMI關(guān)系的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚檢驗 當(dāng)納入較少文獻(xiàn)數(shù)量時，表明已經(jīng)存在潛在發(fā)表偏倚，本研究對納入文獻(xiàn)數(shù)≥5 篇的危險因素進(jìn)行Egger′s 檢驗，結(jié)果顯示吸煙（P=0.000）、心血管病家族史（P=0.000）考慮納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。高血脂（P=0.108）漏斗圖對稱，不存在發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 高血脂漏斗圖

3 討論

近年來，青年心肌梗死的發(fā)病率逐年增長，尤其是青年女性心肌梗死所占比例越來越大，而青年心肌梗死危害性大，對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。因此，在青年人中，更好地識別心血管危險因素才能更好地改善預(yù)后，需要改進(jìn)方法進(jìn)一步評估心血管風(fēng)險[15]。在一項納入280 736 名青年AMI 患者的研究中，吸煙、血脂異常和高血壓被列為最普遍的危險因素[16]。吳娜瓊等[17]在中國初發(fā)AMI 大隊列人群中，對血脂異常的年齡和性別分布特點進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，青年男性血脂異常發(fā)生比例高。糖尿病是另一個在青年人中可能非常普遍存在的風(fēng)險因素，Partners YOUNG-MI 研究發(fā)現(xiàn)，1/5 的青年AMI 患者在首次住院時患有糖尿病[18]。以往的研究顯示有冠心病家族史者發(fā)生AMI 的時間要比無冠心病家族史者提前10 年[19]。

本研究通過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有7 篇青年AMI 危險因素相關(guān)研究進(jìn)入Meta 分析。發(fā)表的文獻(xiàn)在2004-2019年，7 篇文獻(xiàn)均為回顧性病例對照研究，最終選擇5 個因素進(jìn)行提取分析。Meta 分析結(jié)果證實，5 個因素均為青年AMI 發(fā)生的危險因素，危險因素的危險性程度依次為吸煙、高血壓、糖尿病、心血管病家族史、高血脂。吸煙仍然是青年AMI 中最普遍的危險因素之一。冰島青年AMI發(fā)病率、危險因素和預(yù)后的研究也顯示與老年人相比，青年患者吸煙和肥胖更為普遍[20]。一項研究發(fā)現(xiàn)，吸煙青年男性和女性（18～49 歲）與不吸煙的人相比，心肌梗死的風(fēng)險分別增加了9 倍和13 倍[21]。吸煙通過損傷血管內(nèi)皮，減少組織氧合，增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，加速動脈粥樣硬化的發(fā)展[22]。同時，一項希臘研究人員對年齡≤35 歲心肌梗死患者的長期預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)吸煙是影響繼發(fā)性心血管事件發(fā)生中最強(qiáng)的預(yù)測因素[23]。高血壓病史對于青年心肌梗死發(fā)病的影響可能在于高血壓對冠狀動脈粥樣硬化的促進(jìn)作用，高血壓引起血管內(nèi)皮功能障礙、左心室肥厚，導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗死[24]。糖尿病患者血小板聚集性增加；長期慢性高血糖狀態(tài)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)沉積；長期血糖升高促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，使炎癥標(biāo)志物水平升高；這些因素最終促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生[25]。有心血管病家族史的患者疾病進(jìn)展更嚴(yán)重，脂質(zhì)代謝紊亂更多，并且更可能出現(xiàn)胰島素抵抗和肥胖，這可能是由遺傳因素引起[26-27]。動脈粥樣硬化的重要危險因素之一是脂質(zhì)代謝異常，脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜受損的情況下向動脈內(nèi)膜下沉積，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。INTERHEART 研究顯示大多數(shù)青年心肌梗死是可以預(yù)防的，因為大多數(shù)危險因素是可以通過盡早干預(yù)及養(yǎng)成良好的生活方式改變的[28]。因此，戒煙、控制體重，達(dá)到理想的血糖、血壓，并進(jìn)行合理飲食和健康的生活方式，健康教育普及衛(wèi)生知識積極開展，早期預(yù)防，對有效降低青年AMI 的發(fā)生意義重大。

然而，本次Meta 分析也存在缺點和不足：（1）納入文獻(xiàn)較少，相關(guān)文獻(xiàn)可能未能被檢索或納入本研究，這主要可能受檢索策略等因素的影響。（2）缺乏高質(zhì)量、多中心、大樣本的隊列研究。（3）納入文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚。盡管有上述不足，本次Meta 分析提供了一個全面的評估和強(qiáng)有力的證據(jù)，同時仍需納入更大樣本量、更高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實本研究結(jié)論。