血清脂蛋白相關磷脂酶A2、白細胞介素-6水平對急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓的預后評估*

劉元凱 賀興華

急性腦梗死具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高等特點，且多見于40 歲以上人群，起病急、進展快、并發(fā)癥多，損害人體健康，危及生命，加重家庭及社會經濟負擔[1]。隨著我國人們生活方式、飲食結構的改變，以及生活節(jié)奏的增快、工作壓力的加大，腦梗死發(fā)病數(shù)量明顯增多，嚴重危害人體健康。所以，積極診治急性腦梗死對其預后發(fā)展起到至關重要的作用。有研究指出，在腦梗死發(fā)病后的有效時間窗內采用重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶（Alteplase，rt-PA），可有效控制病情進展，減輕神經功能缺損程度，以縮小梗死面積，改善預后，然而仍有部分患者溶栓后血管再通率低下，特別是大血管閉塞者，造成預后不良[2-3]。所以，及早預測患者rt-PA 靜脈溶栓治療預后發(fā)展對治療方案的調整、重新制訂具有重要的指導性意義。部分研究指出，腦梗死的發(fā)生與炎癥反應、氧化應激反應、糖脂代謝異常等有關，加之腦損傷可引起機體各系統(tǒng)功能異常改變，尤其是血清脂蛋白、D-二聚體、細胞黏附分子等部分血清學指標，而這些指標的變化又能為腦梗死的診斷、預后發(fā)展提供一定的參考價值[4-5]。所以，探究、分析血清學指標變化對急性腦梗死患者rt-PA 靜脈溶栓的預后評估成為當前研究重點。本研究選擇萍鄉(xiāng)礦業(yè)集團有限責任公司總醫(yī)院2019 年1 月-2022 年7 月期接診的接受60 例rt-PA 靜脈溶栓治療急性腦梗死患者為研究對象，進一步分析血清脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平對其溶栓預后的評估情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2022 年1 月本院接診的60 例rt-PA 靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者作為研究對象，其中男32 例、女28例，年齡40～71歲，平均（55.39±4.21）歲，發(fā)病至入院時間1～3 h，平均（2.15±0.75）h。（1）納入標準：①神志清楚，可與他人正常交流、溝通，且理解、書寫能力正常，依從性良好；②符合文獻[6]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》，且經過顱腦CT、MRI 等檢查確診為急性腦梗死；③存在靜脈溶栓治療適應證；④首次接受rt-PA 靜脈溶栓；⑤對研究的內容及目的已知曉，主動參與。（2）排除標準：①心理疾患、認知障礙等；②合并占位性病變、重要臟器功能不全、癲癇、昏迷等；③既往存在腦卒中后遺癥；④研究過程中因自身原因而主動退出。該研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準，入選患者均對本研究內容知情，并主動在同意書上簽字。

1.2 方法 入院后，所有患者在常規(guī)治療（抗感染、降壓、講堂、調脂、吸氧、抗血小板聚集等）基礎上采用rt-PA（生產廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，批準文號：S20110051，規(guī)格：20 mg/支）靜脈溶栓治療，即靜脈推注0.9 mg/kg，控制最大劑量≤90 mg，以彈丸式靜脈注射方式給藥，先靜推10%藥量，再于1 h 內靜推剩余90%藥量，治療14 d。

1.3 觀察指標與評價標準

1.3.1 預后情況 采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評價患者神經功能恢復狀況，由此判斷其預后狀況，（1）0 分：無癥狀，自行完成日常工作；（2）1 分：雖有癥狀，但對生活、工作無影響；（3）2 分：輕度殘疾，盡管無法完成日常活動，但是無需他人幫助；（4）3 分：中度殘疾，需他人部分幫助，但能獨立行走；（5）4 分：中重度殘疾，不能獨立行走，需他人幫助完成日常生活（進食、如廁、梳頭等）；（6）5 分：重度殘疾，臥床，二便失禁。分值越高，預后越差。

以mRS 評分為依據(jù)，對rt-PA 靜脈溶栓治療后3 個月預后狀況進行評估，即mRS 評分≤2分，視為預后良好組；mRS 評分＞2分，視為預后不良組。

1.3.2 預后良好組與預后不良組Lp-PLA2、IL-6 變化 采集患者晨起空腹條件下靜脈血3 mL，裝入無菌試管內，常溫條件下靜置1 h，再采用臺式低速離心機（濟南博科電子商務有限公司，BY 320A型）進行離心處理，參數(shù)設定為時間10 min、轉速3 000 r/min，留取血清，保存在-4 ℃冰箱內，待測結果。選擇日立008AS 型全自動生化分析儀及配合試劑盒為工具，參照酶聯(lián)免疫伺服試驗法測定血清Lp-PLA2、IL-6 水平。

1.3.3 血清Lp-PLA2、IL-6 水平變化與預后情況的相關性 以急性腦梗死患者血清Lp-PLA2、IL-6 水平為自變量，以患者預后情況為應變量，分析二者的相關性情況。

1.3.4 血清Lp-PLA2、IL-6 水平預測患者溶栓治療后預后不良的風險價值 分析單一指標、聯(lián)合指標預測患者溶栓治療后預后不良的風險價值。

1.4 統(tǒng)計學處理 用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料表示為率（%），組間差異行χ2檢驗；計量資料表示為（±s），符合正態(tài)分布，行t檢驗；采用Pearson 點二系列相關分析相關性，繪制ROC曲線，分析血清Lp-PLA2、IL-6 水平及二者聯(lián)合在溶栓治療后預后不良中的預測效能。檢驗水準α=0.05，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 所有患者預后情況的臨床分析 以mRS 評分為依據(jù)，預后不良患者共19例，占比31.67%；預后良好患者共41例，占比68.33%。

2.2 預后良好組與預后不良組血清Lp-PLA2、IL-6水平比較 預后良好組血清Lp-PLA2、IL-6 水平均明顯低于預后不良組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 預后良好組與預后不良組血清Lp-PLA2、IL-6水平比較（±s）

表1 預后良好組與預后不良組血清Lp-PLA2、IL-6水平比較（±s）

2.3 急性腦梗死患者血清Lp-PLA2、IL-6 水平與預后情況的相關性 經Pearson 相關性分析，患者血清Lp-PLA2、IL-6 水平與預后情況均呈正相關（P＜0.05），見表2。

表2 急性腦梗死患者血清Lp-PLA2、IL-6水平變化與預后情況的相關性

2.4 血清Lp-PLA2、IL-6 水平預測患者溶栓治療后預后不良的風險價值 血清Lp-PLA2+IL-6 對腦梗死溶栓治療后預后不良的預測價值較Lp-PLA2、IL-6 單一預測更高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 血清Lp-PLA2、IL-6水平預測患者溶栓治療后預后不良的風險價值

3 討論

在臨床上，腦梗死較常見，通常發(fā)生在休息時/睡眠中，發(fā)病后數(shù)小時出現(xiàn)不同程度癥狀體征，如若治療不及時，可導致神經細胞受損，造成肢體、語言、吞咽等功能障礙，降低生活質量，危及生命[7]。

靜脈溶栓是目前用于治療腦梗死的理想方法，使堵塞血管快速再通，減輕神經功能缺損程度，促進吞咽、肢體等功能的恢復，早日恢復正常生活、工作。rt-PA 屬于一種溶栓類藥物，被認為是目前溶栓中的最有效、最快速的藥物。實踐指出，rt-PA靜脈溶栓具有溶栓效果顯著、獲益大、風險小等特點，在急性腦梗死治療中可取得令人滿意的效果[8-9]。值得注意的是，rt-PA 靜脈溶栓后患者的血管再通率、部分再通率分別為30%～52%、50%～92%，可見仍有部分患者會產生預后不良。

Lp-PLA2 是一種糖蛋白，屬于磷脂酶A2 超家族的重要成員注意，產生于肥大細胞、淋巴細胞、巨噬細胞，廣泛分布在血液內，且結合低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）[10]。有研究指出，Lp-PLA2 可通過水解氧化低密度脂蛋白的氧化磷脂作用，生成脂類促炎物質溶血卵磷脂、氧化型游離脂肪酸，以調節(jié)炎癥因子的高表達，促進炎癥反應的發(fā)生、內皮細胞的氧化等，進而加速動脈粥樣硬化形成。所以，認為高水平Lp-PLA2 參與了心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。朱亞芹等[11]就老年急性腦梗死患者開展研究，發(fā)現(xiàn)血清Lp-PLA2 變化與其頸動脈粥樣不穩(wěn)定斑塊的形成存在一定的相關性，可作為診斷頸動脈斑塊穩(wěn)定性的敏感性指標物。徐康等[12]選擇急性腦梗死開展研究，對其血清學指標變化與其神經功能缺損程度、預后發(fā)展之間的相關性展開探究，發(fā)現(xiàn)患者體內血清N 末端腦利鈉肽原（NT-proBNP）、超敏肌鈣蛋白T（hypersen sitive troponin T，hs-TNT）、Lp-PLA2 水平均呈高表達，且與其神經功能受損程度、預后存在密切聯(lián)系，因此認為動態(tài)監(jiān)測急性腦梗死患者上述血清學指標水平變化，即可判斷其神經功能缺損程度及預后發(fā)展。研究表明，急性腦梗死的發(fā)生與炎癥反應（炎性遞質、炎性細胞因子等）存在一定的聯(lián)系，尤其是IL-6、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細胞因子，聚集在梗死灶及其周圍組織的缺血半暗帶區(qū)，在炎癥級聯(lián)反應作用下可加重腦組織損傷程度，造成病情的進一步惡化發(fā)展[13-16]。譚亞文[17]就腦梗死患者為例，對其急性期血清IL-6、IL-8 水平變化進行檢測，并分析其與患者預后的相關性，發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生后患者體內血清IL-6、IL-8 水平呈高表達，且結合其變化即可判斷患者預后狀況。沈茹等[18]同樣選擇急性腦梗死患者為例，對其出血轉化中的炎癥因子變化記性分析，發(fā)現(xiàn)血清白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、TNF-α參與可出血轉化的發(fā)生過程。董慧[19]就慢性腎衰竭患者為例，探究血清IL-6、血清脂聯(lián)素（adiponectin，APN）與其頸動脈粥樣硬化形成之間的關系，即頸動脈粥樣硬化形成組、未頸動脈粥樣硬化形成組，進行實驗室指標水平的檢測，發(fā)生頸動脈粥樣硬化形成組血清IL-6 水平較未頸動脈粥樣硬化形成組高，血清APN 水平則低于未頸動脈粥樣硬化形成組，提示頸動脈粥樣硬化形成過程中血清IL-6 高表達、血清APN 低表達。結合上述分析，監(jiān)測腦梗死患者血清Lp-LA2、IL-6 水平可有效預測其治療后預后狀況。

該研究結果顯示，預后良好組血清Lp-LA2、IL-6 水平均較預后不良組低，說明血清Lp-LA2、IL-6 水平與急性腦梗死患者預后不良密切相關。該研究結果顯示，經Pearson 相關性分析，結果顯示患者血清Lp-PLA2、IL-6 水平與預后情況均呈正相 關（P＜0.05），即血清Lp-PLA2、IL-6水平越高，預后越差。原因如下：血清Lp-PLA2 聚集單核細胞的同時能夠誘導其衍生巨噬細胞。患者在接受Rt-PA 靜脈溶栓期間體內血清Lp-PLA2 可促進粥樣硬化性斑塊的形成、斑塊內膠原基質的降解，最終達到使斑塊破裂的目的，進而加重動脈栓塞程度，降低治療效果。此外，Lp-PLA2 可促進氧化型低密度脂蛋白中的氧化磷脂水解，并生成脂類促炎物質（溶血卵磷脂、氧化游離脂肪酸等），進而損壞血管內皮功能，誘導低密度脂蛋白、基質蛋白聚糖的結合，致使氧化損傷的加重，神經功能受損程度嚴重加劇。IL-6 是一種炎癥介質，也是產生于活化的T 細胞、成纖維細胞的淋巴因子，在維持機體生理平衡中起到至關重要的作用[19]。就急性腦梗死患者而言，疾病的發(fā)生可導致腦缺血，而血清IL-6的參與可造成繼發(fā)性腦損傷，影響治療效果，影響病情的恢復。另外，IL-6 可通過刺激內皮細胞作用，使白細胞聚集在血管壁并誘導血管平滑肌的增生，以及促進其他炎癥因子的大量分泌，進而加重病情，造成預后不良。該研究結果顯示，血清Lp-PLA2+IL-6 對腦梗死溶栓治療后預后不良的預測價值較Lp-PLA2、IL-6 單一預測更高（P＜0.05），表示血清Lp-LA2、IL-6 的聯(lián)合預測價值更高，可準確評估急性腦梗死患者rt-PA 靜脈溶栓后預后狀況，以指導醫(yī)生調整/重新制訂疾病相關治療方案，提高血管再通率，改善臨床結局。

綜上所述，血清Lp-LA2、IL-6 水平與急性腦梗死患者人體-PA 靜脈溶栓治療預后發(fā)展存在一定的相關性。通過動態(tài)監(jiān)測患者血清Lp-PLA2、IL-6水平變化，可有效判斷其rt-PA 靜脈溶栓治療預后狀況，值得予以重視。