阿加曲班聯合依達拉奉治療急性腦梗死患者的臨床效果

王金華，侯亞偉

（北京燕化醫院神經內科，北京 102500）

據《中國腦卒中防治報告2020》中披露的數據顯示，2019年我國腦卒中發病率為201/10萬，是全球卒中患者例數最多的國家[1]。而急性腦梗死（acute cerebral infarct，ACI）是臨床上最常見的卒中表現癥狀，其發病機制復雜、發病突然、病情在短時間內可達高峰，因此治療時有一定的難度，且預后效果不理想[2]。洪亞軍[3]的研究顯示，患者出現ACI時炎癥反應也會隨之出現，這對患者缺血性神經元造成了極大的損傷。臨床上ACI的治療多采用抗血小板聚集、調血脂等手段來調節腦部微循環、降低神經功能的損傷程度。阿加曲班是一種新型凝血酶抑制劑，可與凝血酶的催化活性位點進行直接、可逆結合，省去了輔助因子抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用。依達拉奉作為一種腦保護劑對ACI有很好的治療效果，其作用機制是通過清除羥基自由基（-OH）來抑制脂質過氧化，減輕炎癥反應，進而保護神經細胞免受氧化損傷。因此，腦梗死急性期患者采用常規治療的同時加用依達拉奉，其神經癥狀有顯著緩解，伴發的活動障礙也能夠有效改善。本研究從整體療效、神經功能修復情況、生活質量改善及炎癥因子水平變化等方面評估阿加曲班聯合依達拉奉治療ACI的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年5月至2021年3月北京燕化醫院接診的ACI患者126例作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各63例。對照組患者男性39例，女性24例；年齡51～78歲，平均年齡（64.34±2.56）歲；起病至入院時間6～24 h，平均起病至入院時間（16.25±1.87）h。觀察組患者男性41例，女性22例；年齡52～77歲，平均年齡（63.95±2.79）歲；起病至入院時間5～24 h，平均起病至入院時間（16.43±1.62）h。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經北京燕化醫院醫學倫理委員會批準。本研究均已告知患者及家屬知悉并按規定流程共同簽署知情同意書。納入標準：①滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[4]中ACI的相關標準，且均經核磁共振檢查證實；②無其他并發癥及腦組織病變。排除標準：①伴隨肝、腎、肺等臟器功能器質性損傷者；②有惡性腫瘤家族史者；③急性腦梗死需要急診血管內治療者；④對本研究所用藥物有不良反應者。

1.2 治療方法基礎治療：如抗血小板聚集、調脂、控制血糖、調整血壓等。在常規對癥治療的前提下對照組患者采用依達拉奉（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H20080495，規格：20 mL∶30 mg/支）進行靜脈滴注，30 mg/次，2次/d，早晚各1次，需與100 mL的0.9%氯化鈉注射液進行混合滴注，單次滴注時長不超過30 min。

觀察組在上述治療方案的基礎上加用阿加曲班（天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字H20050918，規格：20 mL∶10 mg/支）。前2 d取阿加曲班溶入氯化鈉注射液，持續24 h靜脈泵入，之后連續5 d注射20 mg，早晚各1次（10 mg），需與250 mL的0.9%氯化鈉注射液進行混合滴注，單次滴注時長以3 h為宜。

1.3 觀察指標①臨床療效標準：根據美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分[5]下降率對臨床療效進行判定，共4個等級。基本痊愈：NIHSS評分下降率不低于90%；顯著進步：NIHSS評分下降率不高于90%且不低于45%；進步：NIHSS評分下降率不高于45%且不低于18%；無效：NIHSS評分下降率低于18%，或評分上升。臨床治療總有效率=[（基本治愈+顯著進步+進步）例數/總例數]×100%。②神經功能缺損改善情況。以治療前后NIHSS評分變化對患者的神經功能狀況進行評價。該量表共15個項目，評分為0～42分，輕度缺損≤4分，嚴重缺損≥21分，評分與神經功能缺損程度呈正相關。③日常獨立生活活動能力。采用Barthel指數量表評估ACI患者治療前后的日常獨立生活活動能力[6]，滿分100分。日常生活基本自理（＞60分）、日常生活需要幫助（41～60分）、日常生活依賴明顯（21～40分）、日常生活完全不能自理（≤20分），評分越高說明ACI患者的日常生活活動能力越高。④血清炎癥因子水平。分別于治療前、治療后空腹狀態采集外周靜脈血3 mL，2 000 r/min離心處理10 min后取上層血清，使用全自動免疫熒光分析儀（南京諾唯贊醫療科技有限公司，型號：QD-S2000）測定血清超敏C反應蛋白 （hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統計學分析采用SPSS 25.0統計學軟件處理數據，計量資料用(±s)表示，組間差異采用t檢驗進行比較；計數資料用[例(%)]表示，本研究中的臨床療效數據為等級資料，采用秩和檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效對比觀察組患者總有效率為95.24%，對照組患者總有效率為82.54%，兩組總有效率對比，觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比[例(%)]

2.2 兩組患者NIHSS評分和Barthel指數對比治療后，兩組ACI患者的NIHSS評分均呈下降趨勢，且觀察組低于對照組；治療后，兩組ACI患者的Barthel指數水平均呈上升趨勢，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者NIHSS評分和Barthel指數對比（分，±s）

表2 兩組患者NIHSS評分和Barthel指數對比（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表。

組別 例數 NIHSS評分 Barthel指數評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 63 12.86±3.04 3.95±1.77* 43.24±4.09 65.07±5.91*對照組 63 12.32±3.56 5.58±2.11* 43.75±4.23 55.69±6.05*t值 0.916 4.698 0.688 8.803 P值 0.362 ＜0.001 0.493 ＜0.001

2.3 兩組患者血清炎癥因子水平對比治療后，兩組ACI患者的hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均呈下降趨勢（P＜0.05），且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清炎癥因子水平對比（±s）

表3 兩組患者血清炎癥因子水平對比（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。hs-CRP：超敏C反應蛋白；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 63 10.87±2.01 6.14±0.92* 15.65±4.17 8.06±1.68* 24.03±3.07 12.15±3.14*對照組 63 10.65±1.98 8.03±1.22* 16.23±3.94 11.19±1.91* 23.96±3.21 16.48±3.52*t值 0.619 9.818 0.802 9.767 0.125 7.286 P值 0.537 ＜0.001 0.424 ＜0.001 0.901 ＜0.001

3 討論

ACI是受動脈粥樣硬化等造成腦血管阻塞，進而使得腦組織壞死呈現缺氧性狀態，與此同時相應的神經功能也會出現不同程度缺損，表現為肢體功能障礙、偏癱、失語等的一種臨床綜合征[7]。ACI的治療關鍵在于及時、快速，發病后及時給予靜脈溶栓治療的最佳時間為3～6 h，此時溶解血栓的效果最顯著，使腦血管得以及時疏通，腦組織血液供應恢復正常。但大多數ACI患者起病到入院時間過長，溶栓的最佳治療時間窗受到延誤，使得患者的治療效果及預后效果無法達到理想狀態，患者發生死亡和殘障的可能性也會大幅增加。ACI患者除溶栓治療外還可根據病理類型、疾病發展程度、起病時間等采取相應調壓、抗血小板及營養神經細胞等治療手段[8]。

ACI早期表現為梗死灶周圍呈現為“缺血半暗帶”狀態，“半暗帶”內有大量腦細胞存在，且其表現形式為休眠或半休眠狀態，游離態羥基自由基、細胞內游離鈣水平升高、興奮性氨基酸的細胞毒作用等一系列病理過程及連鎖反應，使得再灌注損傷機制受到阻礙[9]。因此，ACI早期使用腦保護劑如依達拉奉進行治療對疾病的發展走向和結局有積極影響。依達拉奉可延緩花生四烯酸代謝，因而花生四烯酸代謝所引發的腦水腫也可被有效減輕，同時脂質過氧化物隨著花生四烯酸代謝生成，而依達拉奉具有的自由基清除劑作用可阻止脂質過氧化物產生，其極強的抗氧化能力可保護神經血管，降低腦組織損害程度[10]。凝血酶可在纖維蛋白形成后的48 h內一直存活，此時及時行抗凝治療所起的抗凝血效果最佳[11]。阿加曲班可抑制凝血酶的生成，并可與凝血酶直接、可逆結合，不但對液相凝血酶有滅活效果，而且對與纖維蛋白血栓結合的凝血酶其滅活效果也更顯著，進而防止凝血酶產生催化反應，使抗血小板聚集更好地發揮作用，調節血液黏稠度[12]。

本研究中，觀察組的總有效率顯著高于對照組（95.24%＞82.54%），說明ACI患者采用阿加曲班聯合依達拉奉的治療效果良好。治療后，兩組ACI患者的NIHSS評分均呈下降趨勢，但觀察組NIHSS評分較對照組下降趨勢更明顯；兩組ACI患者的Barthel指數水平均呈上升趨勢，但觀察組Barthel指數評分較對照組上升趨勢更明顯。上述結果說明ACI患者采用聯合治療方案有助于神經功能的恢復。當機體出現炎癥反應時，NK細胞受到刺激后增強，單核巨噬細胞被激活，IL-6、TNF-α等炎癥因子大量釋放[13]。本研究中，治療后觀察組ACI患者的血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平與對照組相比下降趨勢明顯，說明阿加曲班和依達拉奉二者聯合治療對機體炎癥反應有明顯的抑制作用，這與既往張亮等[13]、馬建法等[14]相關研究結果一致。

綜上所述，阿加曲班加依達拉奉治療ACI能夠通過修復腦部受損神經、緩解機體炎癥因子水平，改善日常獨立活動水平等改善臨床療效，值得在臨床應用。