替羅非班治療老年急性穿支動脈型腦梗死患者對神經功能和炎癥因子的影響

李 峰

（如皋博愛醫院神經內科，江蘇 如皋 226500）

急性穿支動脈型腦梗死（perforator artery cerebral infarction，PACI）是指在穿支動脈供血區發生的孤立性急性腦梗死，該疾病起病較急，疾病進展速度快，好發于有基礎疾病的老年群體，易導致患者腦部神經功能、肢體功能受到損害，如不及時治療將危及生命[1]。針對老年急性PACI治療的極早期采取溶栓治療是最有效的手段之一，有報道[2]指出使用替羅非班為主的抗血小板聚集藥物輔助治療具有更好的療效，可使患者盡快恢復血供，減少對神經功能的損傷。為得到更好的臨床療效，如皋博愛醫院對86例PACI患者分別采取常規藥物及替羅非班治療進行對比研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年11月至2022年10月如皋博愛醫院神經內科收治的老年急性PACI患者86例，按照治療方案的不同分為對照組和研究組，各43例。對照組患者男性20例，女性23例；年齡60～74歲，平均年齡（66.95±2.54）歲。研究組患者男性21例，女性22例；年齡60～73歲，平均年齡（67. 01±2. 63）。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經如皋博愛醫院醫學倫理委員會批準。納入標準： ①癥狀表現、影像學檢查、病理檢查等均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中對老年急性PACI的相關診斷；②具有基礎的語言、認知與表達能力，無嚴重心理、精神障礙等；③為首次確診且進入本研究前2周未接受過對研究結果有干擾的治療；④臨床資料完整，依從性較高。排除標準：①對本研究使用治療藥物存在過敏史；②具有代謝、凝血、循環系統及呼吸系統等嚴重功能障礙者；③患有傳染性疾病；④合并心、肺、肝、腎等器官重大疾病或患有其他惡性腫瘤者；⑤患有其他腦部疾病。

1.2 治療方法兩組患者入院均接受基礎治療（抗感染、電解質平衡、促進代謝等）及溶栓治療，對照組在基礎治療上服用常規藥物，即飯前口服阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字HJ20160685，規格：0.1g），首次劑量1片/次，4～6 h/次，24 h內需低于4次，后根據醫囑調整為0.5片/次；就餐時服用硫酸氫氯吡格雷（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20203269，規格：75 mg），2片/次，1次/d。研究組在對照組的基礎上使用替羅非班[遠大醫藥（中國）有限公司，國藥準字H20041165，規格：100 mL：鹽酸替羅非班（按C22H36N2O5S計）5 mg與氯化鈉0.9 g]，即將替羅非班溶于0.9%氯化鈉注射液中調制為濃度50 μg/mL的溶液，行靜脈輸入。

1.3 觀察指標①療效評定：根據《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[4]中的相關療效標準進行評定：基本痊愈，即經影像學、病理學檢查所示各項癥狀完全消失，經血液分析各項指標恢復正常。有效，即經影像學、病理學等方式檢查癥狀幾乎消失或有所改善，血液檢查各項指標幾乎恢復正常或均有較大改善。無效：臨床癥狀仍然存在或經檢查各項指標未有明顯恢復跡象，機體存在明顯炎癥反應，甚至病情加重的情況。②癥狀好轉時間、出院時間：記錄各患者癥狀改善時間、神經功能恢復時間、從入院到出院的時間，統計后計算出平均值。③神經功能及日常生活能力評分：根據《臨床神經功能缺損評分量表（CCS）》[5]對患者的神經功能缺損狀況進行評定，包括意識、語言、上下肢肌力、凝視功能等8個層面，共10項條目，每項評分范圍為0～6分，0分為正常，6分為完全不能，分數越低則代表神經功能缺損越輕。使用Barthel指數（BI）[6]對患者治療前后的日常生活功能做出評定，共10項條目，0分代表完全依賴，總分為100，分數越高則代表治療后生活自理能力越強。④炎癥因子水平：治療前后分別采取患者晨間空腹末梢血液5 mL，在血液中加入抗凝劑后，放置于室溫條件下2 h經2 000 r/min離心20 min，使用ELISA法測定出血清中的高敏C反應性蛋白（hs-CRP）的水平；分別使用酶聯免疫吸附法測定出血清中白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素8（IL-8）、高遷移率蛋白（HMGB1）的含量。⑤并發癥發生率：觀察記錄兩組患者住院期間出現肺部感染、腦疝、上消化道出血、泌尿系感染等并發癥的例數，統計出總發生率。

1.4 統計學分析采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以(±s)表示，行t檢驗；計量資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗；等級資料行秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效對比研究組患者的療效高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效對比[例(%)]

2.2 兩組患者癥狀好轉及出院時間對比研究組患者的癥狀好轉、神經功能好轉及出院的時間均短于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者癥狀好轉及出院時間對比（±s）

表2 兩組患者癥狀好轉及出院時間對比（±s）

組別 例數 癥狀好轉（h） 神經功能好轉（d）出院時間（d）研究組 43 4.47±1.07 6.43±1.16 10.17±1.85對照組 43 6.36±1.24 8.36±1.35 13.53±2.48 t值 7.567 7.110 7.121 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 兩組患者CSS、BI評分對比治療后兩組評分均改善，與對照組相比，研究組患者的CSS評分更低，BI指數更高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者CSS、BI評分對比（分，±s）

表3 兩組患者CSS、BI評分對比（分，±s）

組別 例數CSS評分 BI評分治療前 治療后 治療前 治療后研究組 43 16.64±3.42 7.13±2.24* 38.21±5.53 73.65±7.51*對照組 43 16.61±3.48 10.57±2.35* 38.21±5.53 62.22±6.03*t值 0.040 6.948 0.016 7.782 P值 0.967 ＜0.001 0.986 ＜0.001

注：組內與治療前比較，*P＜0.05。CSS：臨床神經功能缺損評分量表；BI：巴氏指數。

2.4 兩組患者炎癥因子水平對比治療后兩組患者hs-CRP、IL-1β、IL-8、HMGB1水平均有所下降，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平對比（±s）

表4 兩組患者炎癥因子水平對比（±s）

注：組內與治療前比較，*P＜0.05。hs-CRP：高敏C反應性蛋白；IL-1β：白細胞介素1β；IL-8：白細胞介素8；HMGB1：高遷移率蛋白。

組別 例數 hs-CRP（mg/L） IL-1β(ng/L) IL-8（ng/L） HMGB1（mg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 43 21.62±4.72 9.45±1.28* 22.71±4.42 10.79±2.01* 20.34±4.41 9.56±1.36* 4.74±0.53 1.21±0.22*對照組 43 21.62±4.72 12.62±3.02* 22.62±4.56 14.94±3.98* 20.39±4.35 13.40±3.51* 4.78±0.48 2.34±0.52*t值 0.028 5.529 0.092 14.616 0.052 5.182 0.366 13.123 P值 0.997 ＜0.001 0.926 ＜0.001 0.957 ＜0.001 0.713 ＜0.001

2.5 兩組患者并發癥發生率對比研究組的并發癥率發生與對照組相比更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者并發癥率對比[例(%)]

3 討論

急性PACI是多發于老年群體的常見心腦血管疾病，該疾病起病前無任何特異癥狀，發病后可出現肢體障礙、偏癱、語言功能障礙等，致殘率較高。目前針對急性PACI常采取控制病情為主的原則，即恢復穿支動脈區域的腦供血，使得缺血部位的細胞功能恢復正常，以此穩定病情[7]。臨床上治療該疾病的藥物尚無統一標準，大多采用阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷為主，但療效欠佳，替羅非班作為血小板受體GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，可抑制出血導致的血小板聚集，并且起效較快，能快速準確地控制老年急性PACI患者的癥狀及預后質量，現階段已廣泛應用于臨床治療中。

研究結果顯示，研究組有效率高于對照組（P＜0.05）；研究組癥狀好轉、神經功能好轉時間、出院時間較對照組更短（P＜0.05），提示替羅非班治療老年急性PACI可提升療效，縮短康復時間。因為在溶栓治療后采用替羅非班可拮抗CD40/CD40L通路，從而降低基質金屬蛋白酶及CD40的對應表達，使得粥樣斑塊得到改善，以此增強了治療效果，所以患者再出血的概率降低，避免了再次梗死，提升了康復效率[8]。研究還發現治療后研究組患者CSS評分比對照組低，BI比對照組高（P＜0.05），這說明替羅非班對老年急性PACI治療具有良好預后，明顯改善了患者的神經功能。分析原因在于急性PACI是由于穿支動脈內存在血管纖維化、玻璃化或粥樣硬化等情況，替羅非班是非肽絡氨酸衍生物，能與血小板受體相競爭調控纖維蛋白原的合成，從而起到了抗血小板與抗凝血的功能，以此保護了患者的神經功能受到再次傷害，達到了較好的預后效果，使得患者的身體機能恢復良好，生活日常能力無障礙[9-10]。不僅如此，研究還發現經過治療研究組患者hs-CRP、IL-1β、 IL-8、HMGB1水平明顯下降更多（P＜0.05），這提示替羅非班作用于老年急性PACI可調節患者體內的炎癥因子水平。HMGB1大多存在于腦、心臟等器官組織，是一種可調節參與凝血功能、炎癥反應及促使神經細胞、血管內皮長功能穩定的重組蛋白，并且HMGB1作用于外周血中會導致免疫炎癥損害，使得血管內皮受到傷害，促進急性PACI發作[11]。急性PACI患者常伴有炎癥反應，IL-1β、IL-8作為機體內的先天免疫機制，在腦梗死的狀態下可激活自然殺傷（NK）細胞等其他促炎因子分泌，從而啟動IL-1β、IL-8的基因轉錄過程參與炎癥介質反應。hs-CRP是易損斑塊炎性反應物之一，可直接表現出腦血管炎癥反應的嚴重程度及損傷程度，并使得粥樣斑塊形成。替羅非班與其他藥物聯合應用于PACI降低了白細胞進入腦實質引發的免疫反應，控制了炎細胞激活及浸潤狀態，并通過控制免疫反應降低血小板激活反應過程中的 hs-CRP、IL-8、 IL-1β等細胞因子的合成與釋放，因此在改善腦神經的同時促進了免疫功能的提升，使得炎癥因子得以恢復平衡。本研究中，研究組并發癥率更低，因為替羅非班改善了腦部血流及炎癥反應，減少了腦部神經受到的傷害，且半衰期較短易代謝，大大提升了患者的預后質量，減少了不良事件的 發生。

綜上所述，替羅非班對老年急性PACI患者的治療具有較好的療效，能改善患者的神經功能，調節炎癥因子恢復正常水平，且降低了并發癥出現的概率，臨床使用價值較高。