曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗在人表皮生長因子受體-2陽性乳腺癌新輔助治療中的應用效果研究

張鳳龍，方瑤純，林躍韓

（潮州市中心醫院胸心外科，廣東 潮州 521000）

乳腺癌是導致女性死亡的惡性腫瘤之一，40～60歲女性為乳腺癌的主要患病人群，該病具有極強的侵襲性，且患者的預后較差。靶向藥物治療可以緩解患者的病情，延長其生存時間。新輔助治療措施可以將腫瘤切除率、保乳率提升，臨床相關研究指出[1]，在人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性乳腺癌患者的新輔助化療方案當中，應用曲妥珠單抗治療，可以達到病理完全緩解的目的，促進患者預后改善，但是伴隨臨床研究逐漸深入，發現仍有部分患者在使用曲妥珠單抗治療過程中出現耐藥性。帕妥珠單抗為臨床中常用的第2代抗HER-2的藥物，于新輔助化療中應用，同單獨使用曲妥珠單抗治療相比，兩種藥物聯合應用的療效更為顯著，借助雙重抗HER-2阻斷作用，促使病理完全緩解率提升。本研究主要分析HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療中應用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年5月至2021年8月潮州市中心醫院接受治療的HER-2陽性乳腺癌患者30例作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各15例。對照組患者年齡38～69歲，平均年齡（49.36±5.51）歲； 病變部位：左側9例，右側6例；TNM分期[2]：Ⅰ期5例，Ⅱ期8例，Ⅲ期2例。觀察組患者年齡40～66歲，平均年齡（49.21±5.49）歲；病變部位：左側7例，右側8例；TNM分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期5例，Ⅲ期4例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經潮州市中心醫院醫學倫理委員會審批，患者均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①同疾病相關診斷標準相符[3]，且經免疫組化檢驗、病理學檢查明確診斷為HER-2陽性乳腺癌的患者；②心電圖檢查結果正常；③預期生存時間在12個月以上；④無藥物治療史。排除標準：①同時使用其他抗腫瘤方案、中藥治療方案；②用藥時出現嚴重不良反應且無法耐受；③并發其他嚴重疾病。

1.2 治療方法所有患者均接受常規化療治療，1個化療周期為21 d，于化療周期第1天，取155 mg/m2紫杉醇（上海新亞藥業有限公司，國藥準字H20113538，規格：5 mL：30 mg），溶入至濃度為0.9%的500 mL氯化鈉注射液中，經靜脈滴注用藥，藥物于1 h內完成滴注；取0.3 g/m2卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，規格：10 mL∶100 mg）溶入至濃度為5%的250 mL葡萄糖注射液中，經靜脈滴注用藥，該藥物于30～60 min滴注完成。

對照組：患者在以上基礎上應用曲妥珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，國 藥 準 字J20110020，規 格：440 mg∶20 mL]治療，首次用藥劑量為8 mg/kg，經靜脈滴注，藥物于1.5 h內滴注完成，21 d為1個療程（每隔21 d用藥1次），第3個療程開始，調整曲妥珠單抗的用量為6 mg/kg，患者持續用藥4個療程。

觀察組：本組納入患者的以上藥物使用方法相同，并加用帕妥珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，注冊證號S20180029，規格：420 mg（14 mL）/瓶]治療，藥物首次使用劑量為840 mg，將其溶入至濃度為0.9%的氯化鈉溶液中，經靜脈滴注方式使用，于第2個療程開始，調整藥物用量為420 mg。21 d為1個療程，患者共接受4個療程的治療。以上兩組患者在完成靶向治療1周后安排接受手術治療。

1.3 觀察指標①觀察組間的三葉因子-1（TFF1）、人類泛素偶聯酶E2C（UBE2C）表達水平測定值變化情況。分別于治療前后采集患者的空腹靜脈血3 mL，于-4 ℃的環境下，以3 000 r/min離心處理（10 min），取血清，經酶聯免疫吸附法檢測。②分析組間炎癥因子水平改善情況。分別于治療前后，采集患者的晨間空腹靜脈血3 mL，與①相同方法得到血清，用酶聯免疫吸附法對白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平展開測定。③觀察組間生活質量變化情況。于治療工作開展前后，應用生命質量量表（FACT-G）評定，涉及生理狀況（28分）維度、社會/家庭狀況維度（28分）、情感狀況維度（24分）、功能狀況維度（28分），以評分越高代表越占據優勢[4]。④記錄組間患者于用藥期間胃腸道反應、貧血、心臟毒性、口腔潰瘍等不良反應癥狀發生情況。⑤分析組間臨床療效。應用臨床總有效率[完全緩解（CR）率、部分緩解（PR）率之和]表示，CR即為治療后腫瘤病變均消失，且該狀態至少維持4周；PR即為腫瘤病灶最大徑和最大垂直徑乘積較治療前下降＞50%，且該狀態至少維持4周，未出現新病灶；穩定（SD）即為腫瘤病灶雙徑乘積較治療前縮小50%以下，或較治療前提升25%以下，未出現新病灶，且該狀態至少維持4周；進展（PD）為雙徑乘積較治療前至少增加25%，有新病灶出現。

1.4 統計學分析采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以(±s)表述，采用t檢驗；計數資料以 [例(%)]表述，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者TFF1、UBE2C水平改善情況比較與治療前比較，治療后兩組患者TFF1、UBE2C水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者TFF1、UBE2C水平改善情況比較（mg/mL，±s）

表1 兩組患者TFF1、UBE2C水平改善情況比較（mg/mL，±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。TFF1：三葉因子-1；UBE2C：人類泛素偶聯酶E2C。

組別 例數TFF1 UBE2C治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 15 2.91±0.33 1.98±0.05* 0.99±0.21 0.46±0.04*對照組 15 2.89±0.29 2.44±0.17* 0.95±0.17 0.73±0.09*t值 0.273 15.576 0.888 16.449 P值 0.786 ＜0.001 0.377 ＜0.001

2.2 兩組炎癥因子水平改善情況比較與治療前比較，治療后兩組患者IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平改善情況比較（±s）

表2 兩組患者炎癥因子水平改善情況比較（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。IL-6：白細胞介素-6；IL-8：白細胞介素-8；IL-1β：白細胞介素-1β；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數IL-6（ng/L） IL-8（ng/L） IL-1β（pg/mL） TNF-α（μg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 15 37.22±5.17 25.08±1.19* 3.41±0.63 1.28±0.36* 2.05±0.51 0.77±0.09* 15.66±3.98 7.41±1.49*對照組 15 37.16±5.03 31.94±3.71* 3.13±0.56 2.29±0.41* 1.96±0.43 1.29±0.17* 15.58±3.94 12.87±2.06*t值 0.050 10.564 1.993 11.107 0.809 16.220 0.086 12.886 P值 0.960 ＜0.001 0.050 ＜0.001 0.421 ＜0.001 0.932 ＜0.001

2.3 兩組患者生活質量評分比較與治療前比較，治療后兩組患者生活質量各項評分值均升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質量評分比較（分，±s）

表3 兩組患者生活質量評分比較（分，±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數生理狀況 社會/家庭狀況 情感狀況 功能狀況治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 15 15.82±2.27 22.89±1.76* 14.82±2.19 21.39±3.07* 12.15±1.76 18.93±3.06* 14.59±2.32 20.46±3.48*對照組 15 15.96±2.39 19.65±2.06* 14.78±2.21 18.43±2.91* 12.29±1.88 15.47±2.54* 14.75±2.48 17.03±3.11*t值 0.255 7.497 0.077 4.199 0.326 5.220 0.283 4.410 P值 0.800 ＜0.001 0.939 ＜0.001 0.745 ＜0.001 0.778 ＜0.001

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較兩組患者各項不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者臨床療效比較觀察組患者的臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討論

乳腺癌是對女性人群生命安全存在威脅的一種惡性腫瘤，乳頭溢液、腋窩淋巴結腫大及乳房腫塊等均為疾病早期的臨床表現，伴隨病情進一步發展，腫瘤細胞可轉移、擴散，導致多器官病變發生，增加患者的死亡風險。因此，及時開展科學、有效的治療在控制病情發展、改善疾病預后方面有積極作用[5]。

曲妥珠單抗對HER-2受體細胞外第四結構人源化單克隆抗體可直接產生作用，將HER-2的相關信號通路、表皮生長因子受體異源二聚體合成阻斷，對蛋白激酶B等相關酶活性產生抑制作用，促使原癌基因的活性喪失，以此控制腫瘤細胞的增殖及轉移[6]。臨床相關研究表明[7]，在HER-2陽性乳腺癌的治療中應用曲妥珠單抗，可以將其生存時間延長，且可以降低初治患者的疾病復發率，但是藥物僅可抑制部分腫瘤細胞相關刺激信號。帕妥珠單抗可以補充曲妥珠單抗治療中存在的缺陷，聯合治療不但可以將臨床療效提升，而且可進一步增強患者對治療藥物的耐受性，提高治療方案的安全性。帕妥珠單抗可有效結合HER-2亞結構域Ⅱ，對HER-2異二聚化有抑制作用，且曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗可將HER-2信號轉導阻斷，以保證臨床治療效果[8]。

UBE2C對于腫瘤抑制基因降解相關泛素蛋白酶的過程具有重要作用，泛素蛋白酶途徑紊亂可促使機體當中的癌基因累積量提升，進而誘發腫瘤疾病[9-10]；TFF1是一種胃腸道激素，也稱之為乳腺癌相關肽，臨床有研究明確指出[11]，TFF1于胃癌、乳腺癌的發生、發展過程當中均發揮重要作用，測定以上兩種指標的表達水平對患者療效、預后評估而言均有重要指導價值。本研究結果中，治療后觀察組患者的UBE2C、TFF1均顯著低于對照組，說明曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療可以有效控制患者病情，為后續手術治療提供有利條件，有效改善疾病預后。本研究中，觀察組患者的臨床總有效率顯著高于對照組，炎癥因子指標水平均顯著優于對照組，生活質量各項評分值均顯著高于對照組，而組間不良反應發生率比對無差異，提示曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療方案的療效可觀，對患者病癥、生活質量改善均有重要意義，且不會導致過多的不良反應，具有較高的安全性。分析其原因，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗對腫瘤的增長具有良好的抑制作用，藥物進入人體后可以有效殺滅腫瘤細胞，控制病情，將乳腺癌相關癥狀減輕，同時減小疾病、疾病治療等對患者生活質量所產生的影響[12]。

綜述所述，于HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療中應用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療方案的療效可觀，能夠顯著改善炎癥反應，調控癌基因表達，提高生活質量，且不增加不良反應。