血管衰老的發生機制及干預策略的研究進展

張 舒

(廣西中醫藥大學，南寧 530200)

衰老是機體組織結構、生理功能和心理行為隨著年齡增長而出現的退行性變化，而隨著我國人口老齡化，如何延緩或減少衰老及與衰老相關疾病的發生已成為亟待解決的問題。血管衰老是各種老年慢性疾病的病理生理基礎，與各種心腦血管疾病的發生發展密切相關，如高血壓、冠心病、主動脈瘤、腦卒中等。研究血管衰老的發生機制有助于充分了解血管在衰老過程中所發生的病理生理變化，以尋找血管衰老進程中的重要靶點，有效干預血管衰老進程。本研究將從血管衰老的發生機制出發，探討血管衰老的干預策略，旨在為血管衰老相關疾病的防治提供參考。

1 血管衰老的發生機制

1.1 氧化應激與內皮功能障礙

線粒體產生的活性氧和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化增加，可引起內皮功能障礙，加劇大動脈硬化。氧化應激影響血管功能的機制有很多，如氧化關鍵蛋白或誘導氧化還原敏感的轉錄因子，內皮來源的一氧化氮活性下降是其中最重要的機制。一氧化氮的抗炎、抗血栓和抗白細胞黏附功能強大，其生物活性一旦下降就會出現內皮舒張功能減弱、血管收縮增強和組織灌注異常、促進動脈粥樣硬化、加速血管老化[1]。過氧亞硝酸鹽是血管氧化應激過程中產生的一種高反應性氧化劑，可以通過一系列作用機制促進血管老化，如直接的細胞毒作用、激活炎癥通路等，尤其是激活包括核轉錄因子κB在內的炎癥相關細胞信號通路，可進一步促進血管的衰老[2]。

1.2 炎癥與血管衰老

衰老過程中的一個顯著變化是出現慢性、無菌性炎癥。在哺乳動物的衰老過程中，隨著年齡增加，其血管內皮細胞和平滑肌細胞促炎的相關基因表達會出現上調，包括炎癥相關的趨化因子、黏附分子以及白細胞介素-1β、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子[3]，當血管壁處于促炎微環境中就容易造成細胞凋亡，引起血管功能障礙。炎癥可通過多種機制促進血管衰老,炎癥與氧化應激之間也存在重要的相互作用[4]。

1.3 腎素-血管緊張素系統

抑制血管緊張素轉換酶的活性可延長動物的壽命，提示這類酶可能參與了衰老過程的調節[5]。RAS的上調在血管老化中發揮了重要作用，可引起大動脈內膜增厚和重塑。將血管緊張素Ⅱ輸注到幼年大鼠體內，可促進血管老化樣改變，引起頸動脈中膜增厚[6]。抑制RAS活性可降低老年動物和老年人的動脈僵硬度，而不受血壓變化的影響[7]。血管壁RAS的上調可能會促進慢性血管炎癥和氧化應激，增強血管對損傷的反應，并使血管壁更容易發生動脈粥樣硬化。有研究發現，醛固酮可促進血管結構和功能改變，包括炎癥反應和病理性重塑。血管平滑肌細胞中的醛固酮和鹽皮質激素受體信號通路失調可能與年齡相關的血管重塑有關[8]。

1.4 細胞衰老

細胞衰老是血管衰老的機制之一。內源性和外源性因素如活性氧、DNA損傷、端粒功能失調和旁分泌信號等可刺激血管內皮細胞和平滑肌細胞永久地退出細胞周期，并發生表型改變。復制性衰老對于血管內皮的再生和血管生成能力的損害有重要的影響。在輻射誘導的衰老小鼠模型中，神經系統血管中的細胞衰老與腦血管功能障礙和衰老表型的出現相關[9]。在低密度脂蛋白受體缺陷小鼠中發現，其動脈粥樣硬化斑塊中存在衰老細胞，而且衰老細胞可以通過旁分泌方式促進動脈粥樣硬化，并通過增加基質金屬蛋白酶降解彈性纖維，使斑塊纖維帽變薄，加劇斑塊的不穩定性，而應用遺傳學和藥理學方法去除衰老細胞，可使動脈粥樣硬化斑塊縮小，數量減少[10]。

1.5 內皮祖細胞衰竭

衰老可能通過影響促進細胞增殖、遷移的因子生成，促進炎癥反應和氧化應激，激活RAS系統等方式使內皮祖細胞的功能受損。從幼年小鼠體內分離的骨髓來源的祖細胞可抑制ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化進展，而分離自老年小鼠的祖細胞則無此作用[11]，提示內皮祖細胞對于動脈粥樣硬化的預防作用。

1.6 自噬

研究發現自噬與血管衰老密切相關。給老年小鼠補充自噬增強劑可減輕氧化應激和炎癥反應，逆轉衰老相關的血管功能障礙[12]。血管平滑肌細胞的自噬也與血管衰老相關。在小鼠血管平滑肌細胞中敲除了自噬相關基因Atg7可加速應激誘導的過早衰老，而敲除了該基因的小鼠也出現了膠原沉積增加、核肥大等典型的細胞衰老表現，提示血管平滑肌細胞自噬缺陷會加速血管衰老[13]。

2 血管衰老的干預策略

2.1 抗炎治療

血管老化以慢性血管炎癥為特征，尤與TNF-α表達失調有關。 作為其他炎癥細胞因子、趨化因子、黏附分子和血管壁氧化還原的主要調節因子，TNF-α是動脈粥樣硬化過程的關鍵參與者。在動物實驗中發現抗TNF-α治療(如依那西普可與TNF-α結合并使其失活)發揮多方面的血管保護作用，包括內皮細胞凋亡的顯著減少，NAD(P)H氧化酶的下調和內皮功能的改善[14]。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)通路抑制劑也可能成為一種改善衰老相關心血管功能障礙的新型治療靶點。PARP-1屬于DNA損傷修復系統，過氧亞硝酸鹽介導的DNA鏈損傷隨衰老而增加，PARP-1催化活性也相應增加。PARP-1激活參與各種炎癥相關基因的轉錄調節過程。PARP-1過度活化促進衰老過程中的血管功能障礙，抑制PARP-1活化，可能會在衰老過程中產生心血管保護作用[15]。

2.2 運動

規律運動對促進健康和延年益壽大有裨益，也可以減少心血管疾病的風險。規律進行中等體力活動的男性，其死亡風險減少約1/3，卒中發生率顯著降低[16]。運動對血管的保護機制來自多個方面，主要體現在通過增加一氧化氮活性和減輕氧化應激來改善內皮功能[17]。運動改善內皮功能的機制包括增加剪切應力，調節內皮細胞中的基因表達。定期有氧運動的其他血管保護作用還包括改善全身代謝，如提高胰島素敏感性，減少高脂血癥。

2.3 熱量限制

熱量限制預防血管衰老的分子機制包括增加一氧化氮生物活性，改善衰老動物和人類的內皮功能，減少增齡相關的氧化應激。熱量限制可減少衰老大鼠血管中NF-κB的生成，也可以抑制其他促炎信號通路，包括JNK、P38的激活[18]。在人群觀察性研究中發現，熱量限制可降低CRP和TNF-α水平[19]，提示熱量限制可能減輕人體的炎癥反應。

2.4 藥物治療

(1)控制危險因素藥物：控制高血壓、高血脂、糖尿病等危險因素有助于延緩血管衰老，一些用于治療危險因素的傳統藥物也可以提高血管的順應性，改善血管功能，延緩血管衰老。降壓藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑，可以降低動脈僵硬度、增加血管彈性；他汀類的降脂藥物具有抗氧化、抗炎的作用，也可以發揮抗血管衰老作用；降糖藥物二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物有促進內皮型一氧化氮合酶活化、抗炎、改善血管功能的作用[20]。(2)改善內皮功能藥物：前列腺素類藥物可以擴張微循環，改善血管內皮功能，延緩血管衰老。貝前列素鈉可通過增加內皮型一氧化氮合酶合成，提高一氧化氮水平，改善血管的舒張功能，還可抑制血管平滑肌的增殖與遷移，降低血管僵硬度。在血管內皮受損狀態下，適當補充一氧化氮或一氧化氮前體物，增加一氧化氮含量，促進血管內皮損傷的恢復。如左旋精氨酸可作為內皮型一氧化氮合酶的底物，在體內轉化成一氧化氮，可改善衰老血管內皮功能和血管順應性[20]。(3)白藜蘆醇：體外實驗發現，白藜蘆醇介導血管保護的分子機制涉及直接抑制NF-κB，上調內皮型一氧化氮合酶和抗氧化酶，誘導線粒體生物合成，預防氧化應激誘導的細胞凋亡等[21]。流行病學研究發現，地中海飲食富含白藜蘆醇，與心血管疾病風險降低相關。(4)中醫藥：蘆丁、黃芩苷等可通過抑制血管平滑肌細胞增殖和凋亡、抑制內皮細胞衰老、改善血管衰老[22-23]，血管抗衰方(人參、三七)可抑制炎癥反應，改善TNF-α誘導的內皮細胞衰老，降低血管僵硬度，改善內皮舒縮功能[24]。中醫藥具有多靶點、多途徑的優勢，研究防治血管衰老的有效中醫藥療法，可為血管衰老及相關疾病的防治提供新的思路。