播散性堪薩斯分枝桿菌病的臨床特征、診斷及治療（附1例分析）

曹楊，陳曉林 ，賈凌，楊敬輝，馮旰珠，3

1 南京醫科大學附屬逸夫醫院呼吸科，南京 211100；2 南京醫科大學附屬逸夫醫院重癥醫學科；3 南京醫科大學第二附屬醫院呼吸與危重癥科

非結核分枝桿菌（Nontuberculosis mycobacteria，NTM）指除結核分枝桿菌復合群（包括結核、牛、非洲、田鼠、 山羊等）和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。NTM廣泛存在于土壤、水源及家畜家禽中，約有170余種，其中三分之一能引起動物或人類感染。NTM其主要通過來自環境的氣溶膠傳播，嚴重時可造成宿主死亡［1］。NTM感染指患者感染了NTM但未出現相關疾病的狀態，NTM病是指患者感染了NTM并引起相關組織、臟器的病變［2］。堪薩斯分枝桿菌是目前臨床分離率最高的NTM之一［3］。堪薩斯分枝桿菌感染后臨床癥狀與結核分枝桿菌相似，且患者常無典型臨床表現，因此堪薩斯分枝桿菌常被誤診。早發現、早診斷、及時對癥治療有助于改善堪薩斯分枝桿菌病患者的預后。我們收治了1例播散性堪薩斯分枝桿菌病患者，現對臨床資料進行回顧性分析，總結播散性堪薩斯分枝桿菌病的臨床特征及有效診治方法，報告如下。

1 資料分析

患者，女，35歲，2017年3月起開始反復出現畏寒發熱（多為午后發熱伴盜汗），為明確病因于2017年10月在南京醫科大學附屬逸夫醫院ICU就診。既往體健，發病2年前曾去東南亞旅游，后無特殊旅居史，無冶游史。入院時查體：體溫36.3 ℃，脈搏 100次/分，呼吸15次/分，血壓120/76 mmHg，SPO2100%，神志清晰，精神一般，氣切狀態，呼吸機輔助通氣，左側鎖骨上觸及約5 mm×5 mm腫大淋巴結，雙肺呼吸音偏低，肺底可及濕性啰音，心音遙遠，律齊，無雜音，臀部及下肢皮膚可觸及散在小結節，不伴有化膿及腫大包塊，觸之無疼痛。

血氣分析結果為PH 7.66，PO2154 mmHg，PCO223.8 mmHg。血清降鈣素原0.154 ng/mL。肝功能檢查天門冬氨酸氨基轉移酶23 U/L、丙氨酸氨基轉移酶93 U/L、白蛋白27.6 g/L。腎功能檢查肌酐17 μmol/L，尿素氮4.46mmol/L，血尿酸189 μmol/L。血雙側需氧菌 + 厭氧菌培養結果均陰性。抗核抗體檢查結果為抗核抗體定性陽性，抗核抗體滴度1∶100，cANCA陰性，pANCA陰性。結核桿菌抗體檢查IgG陰性，IgM弱陽性。紅細胞沉降率11 mm/h。傳染病8項檢查均為陰性。

胸腹部電子計算機斷層掃描（CT）檢查可見患者胸廓開口處、縱膈及兩側肺門存在多發腫大淋巴結伴鈣化，兩側胸腔積液伴兩肺下葉膨脹不全，心包積液，脾大，脾臟多發鈣化，腹盆腔積液，兩側臀部皮下多發鈣化。結合既往診療病史及各項輔助檢查，考慮發熱可能病因：感染性發熱、血液系統感染（淋巴瘤待查）等。

患者入院當日有創輔助通氣下予心包穿刺、胸腔穿刺，心包穿刺液乳酸脫氫酶733.65 U/L，胸水單核細胞89.2%、多核細胞10.8%，胸水細菌培養結果陰性，痰液結核菌涂片可見抗酸桿菌。高度懷疑本例患者為結核分枝桿菌感染，嘗試性予四聯抗結核藥物治療：異煙肼0.3 g + 利福平0.6 g + 吡嗪酰胺2.0 g + 左氧氟沙星0.1 g。入院第4天行左側鎖骨上淋巴結活檢術，淋巴結病理提示抗酸桿菌染色陽性，繼續維持抗結核治療方案。治療12 d后患者病情略有好轉。入院第18天患者右側大腿背側出現皮下腫塊，有波動感，床旁超聲檢查可見82 mm×25 mm×51 mm液性回聲，穿刺為淡黃色乳糜狀液體，予細菌16S rRNA檢測結果提示：堪薩斯分枝桿菌陽性，明確診斷為播散性堪薩斯分枝桿菌病。調整四聯抗非結核分枝桿菌（NTM）藥物（異煙肼0.3 g+ 利福平0.6 g + 乙胺丁醇1.5 g + 克拉霉素0.5 g）繼續治療。住院期間，患者痰培養提示多重耐藥肺炎克雷伯桿菌，血培養提示泛耐藥鮑曼不動桿菌，分別給予抗感染處理后均好轉。抗NTM藥物治療1月后，患者體溫降至37.5 ℃以下，復查胸部CT檢查可見見雙肺胸腔積液顯著減少、肺不張明顯改善，縱膈內淋巴結無明顯改變，體溫正常后出院。

出院后繼續予異煙肼片 0.3 g + 利福平 0.45 g+ 拜復樂0.4 g + 乙胺丁醇片 0.75 g口服至第18個月，后調整為阿奇霉素0.25 g + 利福平0.45 g + 乙胺丁醇0.75 g + 左氧氟沙星0.4 g口服4個月。隨訪至今，患者體溫正常，4次復查胸腹部CT檢查可見肺部殘留少許纖維條索影，無胸腔積液，末次胸腹部CT檢查可見縱膈淋巴結及左側鎖骨上淋巴結消退、脾臟及皮下遺留鈣化灶。

2 討論

堪薩斯分枝桿菌是一種條件致病菌，與大多NTM存在于自然水源及土壤不同，其主要存在于自來水中，不能人際傳播［5］。堪薩斯分枝桿菌屬于NTM中的光產色、慢速生長分枝桿菌，適宜生長于32～42 ℃的環境下，在瓊脂培養基上需要6～12周才能成長［6-7］。多數學者認為，堪薩斯分枝桿菌是目前分離出的發病率最高的NTM之一［8-9］。堪薩斯分枝桿菌占我國北京地區常見NTM菌種第二位（37.7%）及上海地區常見菌種第一位（45.0%）［10-11］。對堪薩斯分枝桿菌分離株的DNA的研究［12-13］表明，在環境和人類分離株中共存在7個堪薩斯分枝桿菌亞型，其中Ⅰ型是臨床分離株最主要亞種，占所有分離株的42%～100%，也是導致人類感染的主要亞型，Ⅱ型多分離來自HIV感染的患者。堪薩斯分枝桿菌病最常累及肺部，主要肺部改變表現為四型：纖維空洞或類結核型、支氣管擴張型、結節型和其他類型（包括肺纖維化、肺氣腫、肺不張等），多發生于有肺部基礎病變患者，如支氣管擴張，囊性肺纖維化、慢性阻塞性肺病等，與結核分枝桿菌所致的臨床表現難以區分［2，14］。此外，堪薩斯分枝桿菌病也可累及肺外器官，常見感染部位包括淋巴結、皮膚、肌肉骨骼及泌尿生殖系統，在英國的調查中，肺外發病率達8%～9%［8，15］。播散性病變可表現為全身多器官癥狀，如播散性淋巴結炎、播散性皮膚病變、骨病、胃腸道感染、肝病、骨髓感染、胸膜炎、心內膜及腦膜炎等［8-9］。播散性病變主要見于獲得性免疫缺陷患者（如HIV/AIDS），在免疫正常的人群中較罕見，大多數感染患者CD4+T細胞數低于50/L，預后常較差，病死率可高達40%［16-18］。以“播散性分枝桿菌”、“Disseminated Mycobacterium kansasii”為關鍵詞，在萬方、知網及Pubmed數據庫中進行檢索，檢索時間為2000—2022年，共計檢索出中文文獻6例，英文文獻87例，其中中文案例報道1例，英文案例報道22例。其中21例患者未合并HIV，且此21例患者有18例合并腫瘤、血液系統疾病、腎移植等重大基礎疾病，1例發生于妊娠患者，僅2例無基礎病史，整體病死率高達33.3%。

人類對NTM的防御機制為細胞免疫，主要涉及白細胞介素-12（Interleukin-12，IL-12）及 γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）。學者［16-17］研究發現，除HIV感染外，攜帶抗IFN-γ自身抗體也能引起免疫缺陷，是播散性分枝桿菌感染的誘因，由于我院尚未開展此項檢查，因此未能明確此患者是否攜帶抗IFN-γ的自身抗體。無基礎疾病的人群在感染堪薩斯分枝桿菌后癥狀常較輕，預后好，本例患者無HIV、腫瘤、器官移植等免疫缺陷表現，出現重癥播散性堪薩斯分枝桿菌感染屬罕見病例，在已有的檢查中見自身免疫抗體中抗核抗體滴度1∶100，抗dsDNA抗體陽性，雖多學科會診后考慮與感染相關，未確診為結締組織疾病，但仍需考慮是否存在潛在的自身免疫相關性疾病。

由于堪薩斯分枝桿菌病的臨床癥狀和影像學表現與結核分枝桿菌感染相似，進一步診斷需要病原學確認。常規涂片及培養仍是基本的檢測方法，但堪薩斯分枝桿菌生長緩解，快速培養需6周左右，無法對疾病進行早期診斷。生化檢測中的菌種鑒定法較培養時效性高，堪薩斯分枝桿菌對硝基苯甲酸試驗陽性，而結核分枝桿菌對硝基苯甲酸試驗陰性，可行鑒別，但絕大多數NTM都可在硝基苯甲酸培養基中生長，只能用于NTM的初步鑒定［2，19］。堪薩斯分枝桿菌能表達一些結核分枝桿菌的特異性抗原：早期分泌靶向抗原-6（Early secretion of targeted antigens-6，ESAT-6）和培養濾過蛋白-10（Culture filtrate protein 10，CFP-10），因此感染堪薩斯分枝桿菌的患者行干擾素-γ釋放試驗（Interferon-gamma release assay，IGRAs）可能呈陽性，但IGRA不能區分結核分枝桿菌感染和堪薩斯分枝桿菌感染［20-21］。為了早期、精準得得出診斷，直接或間接的同源序比對的反向印記雜交法已被認為是診斷的金標準，主要標識包括16S rRNA序列、RNA聚合酶的β亞基（β-subunit of RNA polymerase，rpoB）和熱休克蛋白65（65-kDa heat shock protein，hsp65）編碼基因、tuf基因以及16S-23S rDNA內部轉錄間隔區（Internal transcribed spacers，ITS）等基因［18，22］。本例患者淋巴結抗酸染色及痰液涂片檢測結果陽性，但未區分具體菌種，最終使用16S rRNA測序技術獲得了堪薩斯分枝桿菌感染的陽性結果，明確診斷為堪薩斯分枝桿菌病。

美國胸科學會/美國感染性疾病學會（ATS/IDSA）推薦，抗堪薩斯分枝桿菌的一線治療方案包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇在內的一線抗結核藥物治療，分別為異煙肼300 mg/d、利福平600 mg/d和乙胺丁醇 15 mg/（kg·d）［13］。利福平耐藥率低，治療失敗率僅1.1%，對初始治療的堪薩斯分枝桿菌病，僅需進行利福平藥敏試驗，而初始治療的失敗總是與利福平耐藥相關，對耐藥的堪薩斯分枝桿菌分離株或復發的堪薩斯分枝桿菌病應進行多種抗結核藥物的藥敏試驗［23］。WU等［24-25］研究表明，大環內酯類抗生素如克拉霉素對堪薩斯分枝桿菌病敏感性達98.33%，只有不到1%的分離株表現出耐藥性，阿米卡星、利奈唑胺、復方磺胺甲惡唑表現出對堪薩斯分枝桿菌很好的活性，低于5.1%的菌株表現出對阿米卡星耐藥。在利福平耐藥的患者中，可使用大環內酯類藥物克拉霉素或阿奇霉素聯合莫西沙星、利奈唑胺及乙胺丁醇的治療方案［2］。治療療程為18個月或培養轉陰后12個月，規范治療后長期復發率低于 1%［11］。

綜上所述，堪薩斯分枝桿菌肺病的臨床表現以發熱、咳嗽為主，胸部CT檢查可見肺部纖維空洞、支氣管擴張、多發結節及肺纖維化等。肺外感染相對較少見，肺外型堪薩斯分枝桿菌病可發生于皮膚軟組織、淋巴結、肝、脾、腸道、心包、腦膜等，而播散性感染則更為罕見，且多為合并免疫抑制患者。細菌涂片和培養、特殊染色及16S rRNA檢測可明確診斷堪薩斯分枝桿菌病。以利福平為主的一線抗結核藥物常用于堪薩斯分枝桿菌病的治療，系統治療后多數患者預后較好，復發率低。