重癥監護病房獲得性肌無力研究進展

李 璐, 王洪霞, 俞立強, 方 琪

(1. 蘇州大學附屬第一醫院 神經內科, 江蘇 蘇州, 215006;2. 山東省威海市立醫院 電生理科, 山東 威海, 264200)

重癥監護病房獲得性肌無力(ICUAW)增高了ICU內、院內和長期病死率。重癥神經肌病(CIPNM)比危重病性多發性神經病(CIP)或危重病性肌病(CIM)更普遍[1]。CIM比CIP有更好的預后[2]。及時識別并治療ICUAW十分關鍵。本文就ICUAW相關研究進展進行綜述。

1 流行病學

ICUAW、CIP或CIM的發病率因年齡、性別、原發疾病和治療而異。30%～50%的ICU患者可并發CIP或CIM或CIPNM。合并全身炎癥反應綜合征(SIRS)或敗血癥的患者10 d內CIP的發生率為70%[3]。急性呼吸窘迫綜合征患者合并CIP或CIM的發生率達60%。多器官功能衰竭(≥2個器官)、昏迷、膿毒癥休克患者的CIP或CIM的發生率達100%。在ICU停留時間超過7 d的患者，其CIPNM的發生率為49%～77%。幾乎所有機械通氣超過7d的患者都發生CIPNM[4]。獲得性神經肌肉并發癥可能會影響患者5年的發病率和病死率[5]。外科ICU中, 56%～74%的患者表現出ICUAW癥狀[6]。當合并敗血癥、高血糖、制動、長期機械通氣、使用糖皮質激素和神經肌肉阻滯劑、血管活性藥物時, ICUAW的風險增大[3]。ICUAW病程長，出院后可持續數年[2]。高達70%的老年ICU患者可能有肌肉萎縮并發癥，且病死率較高[7]。

2 ICUAW的危險因素

2.1 多器官衰竭

多器官功能衰竭(MOF)是ICUAW最常見的危險因素之一。MOF的主要原因是膿毒癥和感染性休克, 70%以上的膿毒癥患者發生ICUAW[8]。膿毒癥和MOF可導致線粒體功能障礙、呼吸鏈復合物I活性降低、骨骼肌活檢中三磷酸腺苷水平降低[9]、組織中活性氧(ROS)過量以及導致肌肉萎縮。急性胰腺炎、多發傷和無敗血癥的心臟驟停患者也出現MOF，導致ICUAW。敗血癥和SIRS與ICUAW相關[8]。危重病嚴重程度和器官功能障礙評分(SOFA評分)可預測ICUAW。SOFA評分超過7分與ICUAW的發展顯著相關。機械通氣第4天患者出現較高的急性生理學和慢性健康評估Ⅱ(APACHEⅡ)評分以及SIRS可預測ICUAW[10]。機械通氣7 d或7 d以上的患者，器官功能障礙(≥2個)的維持時間可顯著預測ICUAW[10]。SIRS持續時間和SOFA評分也可預測ICUAW, 約86%的ICUAW受試者有>3 d的SIRS, 1周累積SOFA評分>45分[11]。

2.2 藥物和高血糖

皮質類固醇和神經肌肉阻滯劑等藥物與ICUAW之間的作用不一致，皮質類固醇的臨床效果取決于時間和劑量，以及由此產生的高血糖癥。血糖水平升高使ICUAW風險增加20%, 為一個獨立危險因素[10]。神經肌肉阻滯劑(NMBAs)的藥物去神經支配可能增加肌肉對皮質激素的敏感性，尚未證明這些藥物是CIM或CIP的獨立危險因素[10]。

2.3 制動

患者長期臥床，在廢用狀態下，肌肉質量和體積減少，肌纖維橫截面積縮小，肌纖維類型從Ⅰ型變為Ⅱ型。制動導致線粒體功能改變, ROS增加，導致肌肉萎縮和功能障礙[3]。

2.4 其他因素

女性發生ICUAW的可能性是男性的4倍，可能與身體成分、骨骼肌和能量代謝(胰島素敏感性)的生理差異有關[12]。年齡、生命體征、血細胞計數差異、APACHEⅡ評分(>15分)、格拉斯哥昏迷評分(<10分)、電解質失衡、高乳酸水平、高滲壓、血管活性藥物和鎮靜藥劑量和持續時間是ICUAW的顯著預測因子。ICU住院時間、腸外營養、機械通氣時間被確定為風險因素，腸外營養是CIP的獨立危險因素，早期腸外營養增加了ICUAW的發生率[13]。CIPNM被認為是機械通氣時間延長的主要原因，機械通氣時間是CIP特有的危險因素[14]。膈肌無力、損傷和萎縮在機械通氣期間迅速發展，并與治療持續時間顯著相關[15]。年齡、ICU前功能狀態、共病、無力和健康狀況都可能影響ICU后功能狀態，這些因素之間的相互作用及其對危重病急性發作、持續性和長期功能的影響仍不清楚。

3 病理生理機制

3.1 離子通道病和運動神經元興奮性降低

循環因素導致的鈉通道失活是ICUAW患者神經和肌膜興奮性降低的原因[10]。運動神經元興奮性降低會減少運動單位的募集[16], 從而導致重癥患者無力和疲勞。多個組織中存在的通道病使中樞神經系統內神經元興奮性降低，可能導致先于神經肌肉電衰竭的敗血癥性腦病，假設如此，一種單一的改善興奮性的療法可能會治療一些電活性組織的衰竭。

3.2 微循壞障礙和生物能衰竭

在感染性休克患者中，微循環變化與線粒體功能障礙、腺苷三磷酸(ATP)耗竭、細胞內抗氧化劑耗竭和一氧化氮(NO)生成有關，表明生物能衰竭是神經肌肉和多器官功能障礙的重要病理生理機制[17]。微循環變化影響灌注和氧氣輸送，低灌注導致神經元損傷、軸突變性和終末運動軸突的慢性膜去極化。線粒體內穩態不一致的表型結果使蛋白質水解增加和肌肉萎縮，線粒體生物發生的恢復是有利于存活的一個重要因素。

3.3 肌肉萎縮和肌肉功能障礙

肌肉萎縮與炎癥、神經內分泌改變及分解代謝增加與合成代謝減少之間不平衡有關[17]。內質網應激誘導的不可逆蛋白受體通路對骨骼肌質量和功能的調節以及炎癥、免疫反應都很重要[18]。自噬是維持肌肉纖維完整性的一個因素，受損細胞器和蛋白質的積累導致自噬不足，造成肌肉萎縮。促炎細胞因子在危重癥患者中的大量增加可能與ICUAW有關，其可促進骨骼肌萎縮，降低蛋白質含量，縮小肌管直徑[19]。

4 動物模型

大鼠類固醇去神經支配模型在再現CIM中存在的病理變化和肌肉表型方面做得較好，特征包括: 肌纖維快速萎縮、優先肌球蛋白丟失、肌節紊亂、電興奮性低。此模型發現靜息電位的去極化和鈉通道失活的電壓依賴性的超極化偏移相結合，導致大鼠肌纖維的不可激活[20], 未檢測到不充分自噬和代謝衰竭。該模型優點是易于創建，且研究費用低，缺點是缺乏引起CIM的多種觸發因素。因此，該模型在研究和治療病理機制方面很出色，但在通過治療CIM觸發因素來預防CIM的研究中應謹慎使用。

ICU豬呼吸機通氣模型: 實驗豬模型與人之間的代謝相似，是CIM動物模型的理想候選。ICU不同觸發因素使用機械通氣在豬模型上使用，電生理表型發展與CIM中觀察到的相似。高分子量和低分子量的熱休克蛋白(HSP)都參與保護蛋白質，以應對不同類型的應激[21]。當HSP表達受損時，肌肉功能喪失，HSP表達的肌肉特異性差異是危重ICU患者顱面部肌肉(咀嚼肌)保留的一個因素。機械通氣時的肌漿網RyR受體重塑、靜息時異常肌漿網鈣離子(Ca2+)滲漏，會導致嚴重的呼吸機誘導的膈肌功能障礙[22]。目前，豬通氣模型研究未能說明ICUAW的分子特征，豬呼吸機通氣模型更適用于反映兒科CIM。

嚙齒動物ICU模型: 嚙齒動物ICU模型可替代豬模型，是研究肌肉疾病和衰老的較好模型[23]。但小型嚙齒動物的長期機械通氣僅限于24 h以內的觀察期。大鼠ICU模型中，肢體肌肉輕度被動機械負荷，可改善肌纖維萎縮，為機械通氣和制動ICU患者早期活動的積極影響提供了分子和細胞機制，有力支持了制動ICU患者的強化物理治療。大鼠ICU模型為研究其他因素(除敗血癥、類固醇)、干預策略對肌肉功能的影響提供了機會。大鼠和豬ICU模型24 h監測生命體征最適合模擬CIM的觸發因素和病理變化，但設備必須定制、連續校準和維護。

嚙齒動物敗血癥模型: 大鼠盲腸結扎和穿刺(CLP)模型和大鼠或小鼠細菌脂多糖(LPS)激發模型廣泛應用于研究與敗血癥相關的肌肉萎縮及其潛在機制[24]。CLP模型在數小時內充分再現了高動力循環反應和細胞因子激增，術后6 h肌原纖維蛋白水解酶顯著增加[25], 但不能再現CIM中的所有病理特征。在CLP/LPS模型中存在鈉通道失活的電壓依賴性的超極化偏移[10], 未證實優先肌球蛋白丟失。嚙齒類動物LPS模型血漿細胞因子水平的短暫升高，和LPS從系統循環中的快速清除與人類不符。

長期危重病兔燒傷模型: 危重病模型內分泌和代謝變化與長期危重癥ICU患者相似[26]。在嚴重疾病期間，禁食也會導致重要器官和骨骼肌中自噬激活。在肌肉中，富含氨基酸或脂質的早期腸外營養會加劇肌纖維的空泡化，引起骨骼肌自噬缺陷表型，該表型與人類ICUAW有因果關系，是一個值得進一步研究CIM受累肌肉關鍵特征的模型。

重癥監護病房相關疾病的“人類”模型: “循環因子假說”為了尋找人類膿毒血清急性激發是肌肉無力的機制, FRIEDRICH O等[27]從臨床診斷CIM的膿毒癥ICU患者中收集血清樣本，使用分離細胞消除了體內實驗中通常存在的許多不可控變量。體外膿毒血清激發法的優勢在于，任何細胞生理學參數都可以在對照組和暴露后環境中使用已建立的實驗室技術進行測試，類似于藥理學實驗。缺點是不能為ICUAW固有的特定觸發因素建模。

三維人體骨骼肌模型: 3D細胞培養系統允許在人體細胞的體外環境中對生理、病理相關過程進行建模，以評估ICUAW已知分子和功能特征，為ICUAW提供一個易于操作的“人體模型”。

5 臨床特征及診斷標準

ICUAW可能涉及神經肌肉系統的任何部分，導致CIP的周圍神經、重癥神經肌肉阻滯的神經肌肉接頭、CIM的肌肉病變。CIP可能涉及周圍神經的運動神經元、感覺大小纖維神經元，出現從孤立性無力到感覺受累等不同表現。外周運動神經元支配肌肉并參與腱反射，導致肌肉無力、萎縮，肌張力降低和腱反射減弱或消失，對稱性影響四肢，下肢遠端為主，不影響面部和眼部肌肉，呼吸肌無力導致機械通氣時間延長和撤機困難。感覺大纖維受累導致觸覺、振動和本體感覺異常，并參與腱反射，因此四肢遠端感覺減退和腱反射減弱。小纖維受累導致神經病理性疼痛、自主神經障礙。CIP前常伴有非結構性膿毒性腦病。CIM是一種原發性肌病，四肢出現對稱性肌無力和萎縮，近端為主，面部和眼部肌肉不受累，通常無感覺障礙或腱反射減弱，面部表情保留，呼吸肌無力導致機械通氣時間延長和撤機困難[28]。

ICUAW、CIP、CIM的診斷標準基于國際指南[29]。CIP: ① MOF; ② 排除心臟和肺部疾病等非神經肌肉病因后，患者廣泛肢體無力和(或)呼吸機撤離困難; ③ 符合軸突運動和感覺性多發性神經病的電生理學證據者; ④ 重復神經刺激無波幅遞減者。滿足4個標準，可明確診斷CIP。符合①③④可能為診斷CIP。符合①②診斷為ICUAW。CIM: ①危重癥患者; ② 排除心臟和肺部疾病等非神經肌肉病因后，患者廣泛肢體無力和(或)呼吸機撤離困難; ③ 2條以上神經復合肌肉動作電位(CMAP)波幅低于正常下限的80%, 無傳導阻滯者; ④ 2條以上感覺神經動作電位(SNAP)波幅超過正常值下限的80%者; ⑤ 清醒合作者，運動單位動作電位(MUAP)呈肌源性，伴或不伴纖顫電位, CMAP持續時間延長，尤其是下肢，或直接肌肉刺激(DMS), 刺激運動神經和直接刺激肌肉所得的CMAP 波幅比 (neCMAP/dmCMAP)小于0.5, 并且dmCMAP小于3 mV提示肌細胞膜興奮性減低; ⑥ 重復神經刺激無波幅遞減者; ⑦ 符合原發性肌病的肌肉組織病理學表現(肌球蛋白丟失或肌肉壞死)者。滿足所有標準，明確診斷CIM。符合①、③～⑥可能診斷CIM。符合①②診斷ICUAW。

6 診斷方法

6.1 臨床評估

醫學研究委員會(MRC)量表總分可對清醒患者肌力進行臨床量化評估, MRC為發生ICUAW風險患者的常規和一線篩查工具[30]，其是延長機械通氣時間、ICU住院時間和180 d病死率的獨立預測因子, MRC總分<48分能夠獨立預測1年病死率和咽功能障礙[31]。神經肌肉功能評估方法包括使用手持式測力儀和握力儀[32]。

6.2 電生理檢測

在危重癥患者中，神經和肌肉電生理評估功能的異常已被證實先于神經和肌肉活檢的結構改變[1], 為在早期病程時區分ICU患者是否存在CIP或CIM，特別是無自主活動的情況下，可應用DMS技術檢測肌纖維的興奮性，以了解ICUAW機制[2]。ICUAW的早期電生理特征可評估危重病患者的臨床預后。在嚴重疾病發作的幾天內，神經傳導顯示運動、感覺波幅降低，波幅早期降低，可能原因是離子通道病，表明電興奮性的降低(喪失)是完全可逆的。例如，膜功能障礙和去極化觸發鈣失衡、代謝失調，可能導致萎縮和優先肌球蛋白丟失，但是肌電圖變化的出現時間尚未確定。當出現突觸后神經肌肉阻滯時，低頻重復神經電刺激(RNS, 3～5 Hz)運動波幅遞減，應停止使用神經肌肉阻滯類藥物，并維持支持性護理，如果持續無力數天以上，應重復進行RNS并考慮其他原因。確定導致肌無力的機制是否隨時間演變需要縱向使用電生理學和病理學進行探討。

6.3 生物標志物

血清促炎標志物水平[白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10等]可診斷ICUAW。血漿神經絲輕鏈和膠質纖維酸性蛋白水平在ICUAW患者中升高，可能為預測性生物標志物。生長分化因子15(GDF-15)血清集聚蛋白C末端片段(CAF)可作為肌肉萎縮的生物標志物[33]。膿毒癥患者血清中循環20S蛋白酶體水平顯著升高，其被認為是肌肉退化的標志[34]。

6.4 神經肌肉超聲

神經肌肉超聲作為一種非侵入性方法，用于評估肢體肌肉質量的變化以及肌肉結構的改變、神經橫截面積大小，如肌纖維壞死、脂肪肌肉浸潤或筋膜炎。脛神經橫截面積增加、低回聲、炎性水腫及ICU 2～3周肌肉質量下降最為顯著[35]。回聲異常可能與ICU住院時間、病死率增加有關。超聲檢查在輔助呼吸期間的價值有限[36]。神經肌肉超聲是臨床實踐中可重復診斷的工具。

6.5 神經肌肉活檢

CIP運動和感覺纖維原發性遠端軸突變性，有髓纖維密度降低。肌肉活檢顯示急性和慢性失神經，并伴有Ⅰ型和Ⅱ型纖維萎縮，恢復期為肌纖維成組萎縮，無炎癥浸潤但有免疫激活。CIM為原發性肌病，肌肉活檢顯示粗絲肌球蛋白丟失和不同程度壞死, Ⅱ型纖維萎縮，無炎癥浸潤但有細胞因子激活，電泳測定肌球蛋白/肌動蛋白比率可快速評估肌球蛋白丟失[37]，恢復期粗絲肌球蛋白重新出現，壞死逐漸消失。CIPNM感覺纖維軸突變性，肌肉活檢通常正常。

7 鑒別診斷

一些涉及大腦、脊髓、周圍神經、神經肌肉接頭或肌肉的疾病可導致危重患者的肌無力或癱瘓。低鉀和低磷血癥等慢性異常可導致急性肌病; 高鎂血癥損害神經肌肉接頭的傳遞; 神經肌肉阻滯劑、化療藥、他汀類和抗逆轉錄病毒藥物影響神經肌肉接頭傳遞; 格林巴利綜合征可通過病史、面肌受累、腦脊液鑒別; 外科手術患者術后1月內遠離手術部位的區域出現多發性神經病，提示術后炎性神經病，可行免疫調節治療。

8 預后

ICUAW可延長ICU住院時間、機械通氣時間及增高病死率，原因包括呼吸肌無力、咽功能障礙和癥狀性吸入[2]。在ICU出院后5年，患者仍會出現不同程度的虛弱和運動能力降低[2]。CIP和CIM可導致長期嚴重殘疾。在危重疾病緩解后持續數月或數年，近1/3的CIP、CIM、CIPNM無法恢復獨立行走或自主呼吸。CIP是導致持續性殘疾的主要因素，病死率高。CIM可能因肌肉再生相對較快，可在6月內完全康復。CIPNM肌無力的嚴重程度與臨床和電生理診斷無關，但恢復的快速性和完整性與之有關。

9 預防與治療

ICUAW的預防策略包括減少或避免風險因素，減少鎮靜，避免高血糖和早期腸外營養; 根據醫療狀況、肌力和合作水平調整早期物理治療，以縮短制動時間[2]。早期活動橫膈膜進行自主呼吸，避免過度活動，是減少呼吸肌無力的方法[2]。膿毒癥的積極治療是預防ICUAW的基石。ICUAW治療的發展基于3種策略: 藥理學、營養和機械負荷(物理治療和/或電刺激)。免疫調節療法、肌肉抗氧化劑、支鏈氨基酸、谷氨酰胺、腎素-血管緊張素系統可能會提高生存率。肥胖對ICUAW的潛在保護作用表明，刺激內源性酮生成或輸注外源性酮，增加酮體的可用性，防止敗血癥引起肌無力[38]。靶向自噬與肌萎縮有關的炎性介質可能會開辟新的治療前景。

10 結論及展望

ICUAW是危重病的常見并發癥，具有不良預后，因此需早期識別、預防和治療。APACHE評分、電生理和肌肉活檢有助于早期診斷ICUAW, 并可判斷危重病幸存者的慢性殘疾預后。改進長期危重病、機械通氣和制動的動物模型，可深入對神經、肌肉、大腦和心臟等可興奮組織中不同系統、組織和細胞、分子水平的致病機制之間復雜作用的研究。對危重癥患者進行前瞻性隊列研究，在急性期進行準確診斷，在長期隨訪期間進行全面評估，明確預后，研究早期電生理、神經肌肉超聲、細胞因子變化作為中間結果指標的有效性及表觀遺傳變化的機制; 進行隨機對照試驗，檢測CIP和CIM發病率的臨床顯著差異及早期動員研究，以進一步深入探討。