銀屑病與心血管共病關系的研究進展

吳雪梅 張玉杰 解勝華

濱州醫學院附屬醫院皮膚科，濱州 256600

銀屑病是一種多基因遺傳背景下的慢性、復發性、炎癥性疾病［1］，免疫系統異常所誘發的全身炎性反應是發病的關鍵，其中白細胞介素（IL）-23/輔助性T細胞17（Th17）軸被認為是最重要的炎癥通路。大量流行病學研究發現銀屑病患者有更高并發心血管疾病、代謝綜合征、自身免疫疾病和精神疾病等共病的風險。銀屑病與其共病之間的關系及相互作用有待進一步研究，本文將重點綜述銀屑病患者患心血管疾病的風險及可能的致病機制。

銀屑病的流行病學研究進展

銀屑病典型的臨床表現為皮膚界限清楚的斑塊、丘疹，表面附著銀白色鱗屑，刮除皮損表面的鱗屑出現特征性的蠟滴現象、薄膜現象、點狀出血三聯征。銀屑病這種獨特的皮膚表現是患者的免疫細胞和角質形成細胞之間相互作用后免疫細胞活化，角質形成細胞增殖分化異常所致［1］。銀屑病的流行病學特點因地區、年齡、性別而不同。流行病學調查提示不同地區的銀屑病患病率存在較大差異，2017年Michalek等［2］的研究結果顯示，銀屑病總患病率介于0.09%～5.10%之間，坦桑尼亞的銀屑病患病率最低，最高的是美國。我國流行病學調查顯示，銀屑病患病率存在地區差異且有明顯上升趨勢，1984年首次進行大規模銀屑病流行病學調查，當時患病率為1.67‰，2008年再次調查患病率上升至0.47%［3］。

銀屑病合并心血管共病的流行病學研究進展

大量流行病學研究結果提示心血管疾病是導致銀屑病患者死亡的主要原因［4］。有文獻報道，銀屑病患者發生心血管疾病的風險升高，心肌梗死、中風病死率的校正相對風險（RR）與普通人群的比值分別為1.70/3.04、1.38/1.59，且重度及病程較長的銀屑病相關性更強［5-6］。與普通人群相比，重度銀屑病導致10年心血管事件發生率增加6.2%［7］。高血壓在銀屑病患者中發病率增高，患病率與銀屑病的嚴重程度相關［8］。同時，銀屑病患者高血壓更難以控制，與非銀屑病患者相比，其高血壓需要3或4種藥物聯合控制的可能性分別高出16.5倍和19.9倍。2006年，Gelfand等［9］進行了大規模人群隊列研究，對不同年齡及銀屑病嚴重程度的患者進行橫向分組計算較正RR，發現重度銀屑病是心肌梗死的獨立危險因素。其中30歲輕度銀屑病患者心肌梗死的校正RR為1.25（95%置信區間：1.14～1.46），30歲重度銀屑病患者心肌梗死的RR為3.10（95%置信區間：1.98～4.86），60歲輕度銀屑病患者心肌梗死的RR為1.08（95%置信區間：1.03～1.16），60歲重度銀屑病患者心肌梗死的RR為1.36（95%置信區間：1.13～1.64），由此表明年輕重度銀屑病患者比老年重度銀屑病患者有更高的心肌梗死發病風險。

發病機制研究進展

1.免疫學因素

心血管疾病與銀屑病可能有多種共同的病理生理機制，包括Th17通路、Th1、中性粒細胞、血管內皮細胞和脂肪組織的功能障礙。

銀屑病是一種T細胞介導的慢性炎癥性疾病［10］，IL-23/Th17免疫軸是其中最重要的炎癥通路，Th17細胞亞群被認為是參與銀屑病發病的關鍵細胞。IL-23通過信號轉導及轉錄激活蛋白3（STAT3）激活并維持T細胞表達，誘導Th17細胞增殖并分泌IL-17A、IL-17F和IL-22等促炎細胞因子［11］。各類因子通過刺激中性粒細胞的募集和激活、促進血管生成、調節組織重塑、激活角質形成細胞，并與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）協同增強炎性反應等途徑導致銀屑病的發生［12］。此外Th1細胞因子例如干擾素-γ（IFN-γ）、IL-2和TNF-α也可以激活角質形成細胞，刺激炎性細胞因子（TNF-α、IL-1b和IL-6）、趨化因子（趨化因子配體8至11和20）和抗菌肽（17）的產生，這些介質均影響炎癥浸潤并導致免疫細胞功能持續性異常活化［13］，也參與了銀屑病的發生。

IL-12激活Th1反應在動脈粥樣硬化中得到廣泛認可，TNF-a等Th1細胞因子的循環水平升高會引起血管內皮功能障礙，從而T細胞由血管滲透到動脈粥樣硬化斑塊部位，并引起斑塊不穩定導致心肌梗死［14-15］。盡管Th1細胞在動脈粥樣硬化斑塊中的數量大約是Th17細胞的10倍，但Th17細胞在動脈粥樣硬化形成中發揮了強大的協同作用，血管內皮細胞和血管平滑肌細胞上IL-17受體的表達使動脈更容易受到IL-17的影響［16-17］。在小鼠實驗中，抑制IL-17已被證明能顯著減小動脈粥樣硬化斑塊的大小［18］。在動脈粥樣硬化患者中，動脈粥樣硬化斑塊中的IL-23和IL-23R增加，并且IL-23的血清水平與患者的病程及病死率相關［6］。另外，IL-23在心肌梗死發病3 d后迅速增加，而IL-23R和IL-17A在心肌梗死發病7 d后逐漸上調，IL-17R在心肌梗死發病后14 d一直保持較高水平［19］。有學者提出，銀屑病和動脈粥樣硬化共同涉及IL-12/Th1和IL-23/Th17通路的免疫機制，TNF-a和Th1共同促進硬化斑塊形成，Th17效應因子促進斑塊內血管生成和出血，從而導致斑塊脆性增加［8］。另外，Th1和Th17的增加將導致調節性T細胞（Treg）數量減少，隨后血清中轉化生長因子（TGF-β）和IL-10的水平降低，而這兩者都與抗炎和心血管保護作用有關［13］。

IL-17A通過誘導組織和活化細胞產生多種促炎分子，導致中性粒細胞重新進入組織。中性粒細胞是銀屑病皮損中IL-17A的主要來源和炎癥浸潤的特征性成分［11］，通常在表皮中聚集形成Munro微膿腫。中性粒細胞分泌的IL-17A在炎性反應中起到正向反饋作用，IL-17A水平升高可進一步增強中性粒細胞的遷移和激活［6］。中性粒細胞和中性粒細胞相關蛋白之間的相互作用在銀屑病和心臟代謝疾病的發病中均起著關鍵作用，在各種分子中，S100A8/A9已被確定與銀屑病和血管炎癥的嚴重程度密切相關［20］。中性粒細胞胞外殺菌網格可以作為自身抗原的來源，導致人類頸動脈斑塊部位的血管內皮細胞功能障礙引起斑塊破裂［21］。有研究觀察到銀屑病皮損中存在中性粒細胞胞外殺菌網格，進一步證實了銀屑病和動脈粥樣硬化之間可能的致病關聯［22］。

銀屑病的慢性炎癥可誘導脂肪因子和促炎細胞因子產生，導致脂肪組織和血管內皮細胞功能障礙，血清中瘦素、抵抗素等脂肪因子水平升高可進一步激活促炎因子的表達。有臨床試驗表明，循環中的促炎細胞因子和自身抗體可以促進動脈粥樣硬化進展和心血管疾病的發生［23-25］，如已知的刺激動脈粥樣硬化單核細胞趨化因子-1（MCP-1），IL（IL-8、IL-6、IL-2）和TNF-α這些都可作為促動脈粥樣硬化因子，通過單核細胞遷移和巨噬細胞激活促進血管炎癥導致動脈粥樣硬化的發生［26］。

通過對銀屑病炎癥通路的深入認識，近年來多種針對銀屑病的抗細胞因子靶向藥物不斷上市，對接受生物治療的銀屑病患者進行多項研究顯示，生物制劑靶向治療對心血管疾病同樣具有免疫調節作用。生物制劑靶向治療被證明對重度銀屑病患者的冠狀動脈硬化斑塊指數有調節作用，其中，與TNF-α抑制劑（阿達木單抗和依那西普）或IL-12/23抑制劑（烏司奴單抗）治療相比，IL-17A抑制劑（司庫奇尤單抗和依奇珠單抗）在降低非鈣化斑塊負荷方面最有效［20］。Choi等［27］進行了一項研究，納入124名接受TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑和IL-17A抑制劑治療的銀屑病患者，以及85名接受非生物制劑治療的銀屑病患者，比較兩組患者在1年觀察期內冠狀動脈粥樣硬化斑塊的面積變化，結果顯示前者斑塊面積進展較后者明顯緩慢。另外對接受TNF抑制劑治療的患者進行觀察，結果顯示治療后患者頸動脈內膜中層厚度降低，表明TNF抑制劑對銀屑病患者的心血管具有保護作用［28］。

2.遺傳基因背景

有人觀察到銀屑病患者皮損和血清中，與心血管疾病相關的基因表達發生改變。在靶向動脈粥樣硬化疾病基因中，MCP-1和巨噬細胞源性趨化因子在銀屑病患者皮損中的表達增加，而肝X受體α（LXRα）和過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）的表達減少［29］。為證實銀屑病患者心血管疾病風險的增加源自共同的遺傳因素，Lu等［30］利用全基因組關聯研究（GWAS），對4個銀屑病全基因組關聯隊列進行了研究。該項研究一共選擇了363個單核苷酸多態性（SNPs），通過薈萃分析及構建加權基因風險評分等方法，發現與血壓水平升高相關的等位基因（rs805303、rs653178和rs3184504）及冠狀動脈粥樣硬化風險增加相關的等位基因（rs3184504）與銀屑病風險增加相關。研究結果進一步證實了銀屑病與心血管疾病存在共同的遺傳背景。

小 結

越來越多的研究證實銀屑病不單是皮膚病，而是一種系統性疾病，與心血管等系統共病之間存在相同或類似的炎癥通路。臨床上需要重視銀屑病并發心血管等疾病的可能，早期關注共病篩查工作。爭取早期發現心血管等共患疾病，做到早診斷、早治療。治療上應加強疾病健康教育，及早干預控制危險因素，強調多學科綜合診療，從而能夠更好地緩解病情，提高銀屑病患者的生活質量。