IL-37與過敏性疾病的研究進展

高雯雯 郅莉莉 吳福玲 馬立吉

1濱州醫學院第一臨床醫學院，濱州 256600；2山東省千佛山醫院變態反應科，濟南 250000；3濱州醫學院附屬醫院兒科，濱州 256600；4淄博市中心醫院兒科，淄博 255000

白細胞介素（interleukin，IL）-1家族共有10種細胞因子，包 括IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38。在2000年，3個獨立的實驗研究小組首次描述了IL-37的mRNA轉錄因子［1］。IL-37是IL-1家族的第7個IL因子，所以又被命名為IL-1F7，列入IL-1家族［2］。它主要由人角質細胞產生，所在的染色體位點（2q12-13）基因由6個外顯子組成，包括5種亞型，即IL-37a、b、c、d、e，并由5種可選擇性剪接的轉錄變體編碼［2］。與IL-1家族大多數細胞因子不同，IL-37具有雙重抗炎功能，既可降低組織中炎癥因子IL-1β、IL-6和IL-17的表達，又可以激活抗炎因子IL-10和轉錄因子轉化生長因子-β的產生。并且，不同于IL-33，IL-37的分泌與細胞死亡無關，這為我們進行實驗研究提供了有利條件。

過敏性疾病是機體受到外界變應原刺激時，產生異常免疫反應所引起的一類復雜性疾病。該類疾病往往具有家族遺傳性，以皮膚、氣道和腸道黏膜受損表現為主，嚴重者會出現暈厥、意識模糊等過敏性休克癥狀。過敏性疾病的發生發展主要包括致敏期和效應期。在致敏期，被炎癥因子侵襲受損的皮膚、鼻、氣道及消化道等黏膜上皮細胞通過釋放IL-25、IL-33和胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等細胞因子，直接激活2型天然淋巴細胞產生2型細胞因子；在效應期，炎癥介質作用于機體產生大量的免疫球蛋白E，從而引起皮膚瘙癢、鼻塞、眼睛癢及打噴嚏等過敏癥狀［3］。近年來，過敏性疾病發病率呈現顯著上升的流行趨勢，臨床上目前以抗組胺藥、免疫抑制劑等對癥治療為主，但是這些藥物治療效果具有一定局限性，長期使用會對機體產生明顯的不良反應。因此，了解過敏性疾病潛在發病機制，尋找新的治療靶點非常重要。

IL-37已被大量研究證實參與人類多種疾病，如自身免疫性疾病［4］、病毒感染性疾病［5］及炎癥性腸病［6］等，這些研究表明IL-37在炎癥和自身免疫方面起著很大的作用。在本文中，將詳細介紹IL-37的特性及在過敏性疾病中的作用機制，討論其未來發展潛力可能，希望為過敏性疾病患者尋求新的治療靶點。

IL-37的基本特點與作用機制

1.IL-37的表型

IL-37具有5種表型，它們的特點和作用機制各不相同，并可作用于不同的細胞中表達發揮不同的抗炎效應。外顯子4、5和6負責編碼IL-37共有的β-三葉形結構，參與細胞外生物學活性［7］。所以，在IL-37的5種表型中，IL-37a、IL-37b、IL-37d通常被認為是具有功能性的細胞因子［8］。然而，缺乏外顯子4的IL-37c、IL-37e，因無法形成典型的β-三葉形結構，被認為是無功能性的細胞因子［8］。其中，IL-37b亞型具有6種外顯子中的5個，分子量和體積最大，被認為是最具特征性的［2］。前體和成熟的IL-37b均可與IL-18Rα結合，而且與成熟的IL-37b結合更有效［4］。因為成熟的IL-37b可以依賴半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1）向細胞核易位，在細胞質中與Smad3結合形成復合物，抑制炎癥基因的轉錄［9］。除了IL-37b，IL-37d也被認為可以通過胞內Smad3信號通路，發揮其抗炎作用［10］。有研究報道，IL-37a可與受體IL-18Rα、IL-1R8結合并抑制脂多糖誘導的相關炎癥因子［11］。由于IL-37c、IL-37e不具有典型的β-三葉形結構，目前相關抗炎機制未見報道。

2.IL-37的細胞外作用機制

考慮到IL-37和IL-18之間共享同一個氨基酸序列，具有序列同源性，所以IL-37在細胞外可與IL-18受體IL-18Ra、IL-1R8、IL-18BP等結合，發揮其生物學效應。IL-37通過與IL-18Rα低親和力結合，招募IL-1R8，結合形成IL-37/IL-1R8/IL-18Rα三元復合物，發揮抗炎作用。而且，相比高濃度IL-37，低濃度的IL-37可以通過增強IL-18Rα發揮更強的抗炎作用［12］。這是因為高濃度的IL-37容易與IL-18BP結合，產生負反饋效應，從而避免過度免疫抑制的發生［13］。IL-18BP屬于IL-1家族中位于人類第11號染色體或小鼠第7號染色體的受體可溶性蛋白［14］。由于IL-18BP與IL-37具有較高的親和力，隨著IL-18BP水平的升高，高濃度IL-18BP將優先與IL-37結合，降低了IL-37的游離水平，從而降低IL-37的抗炎作用［15］。IL-1R8是IL-37的孤立受體，主要在上皮細胞中表達［16］。它具有獨特的非功能性Toll白細胞介素1受體（TIR）結構域和長細胞質尾巴，不能抑制髓樣分化因子88介導的炎性反應，只能通過抑制核因子激活的B細胞的k-輕鏈增強、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和哺乳動物雷帕霉素靶標（mechanistic target of rapamycin，mTOR），激活抑癌基因信號傳導及轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）3、STAT6傳遞抗炎信號，調節炎性反應［16］。作為IL-37的孤立受體，IL-1R8可通過IL-37/IL-1R8軸調節變應性鼻炎中的異常炎性反應，并且該作用機制主要作用于激活的CD4T+細胞，而不依賴于樹突狀細胞。最近發現的新型IL-1R8L1受體，是IL-18R的一種長細胞亞型，可在上皮組織等多種人體組織中表達［17］。但其與IL-37之間的相互作用未見報道。

3.IL-37的細胞內作用機制

IL-37同時具有細胞內和細胞外的雙重抗炎活性，尤其是細胞內。在細胞外，IL-37主要通過與受體IL-18Rα和IL-1R8鏈組成的受體復合物發揮其抗炎作用，在細胞內則通過Smad3和caspase-1介導的核移位方式，抑制炎癥因子mRNA的表達。據認為，caspase-1是催化IL-37前體分子分化成熟及分泌的關鍵酶。當前體IL-37被caspase-1加工成成熟的IL-37后，成熟的IL-37被轉錄到細胞核內，與Smad3結合進行細胞內作用［18］。IL-37具有c端的結構域，當其與磷酸化的Smad3結合形成IL-37/pSmad3復合物，可易位至細胞核內，從而抑制促炎基因轉錄的表達［19］。此外，IL-37還具有獨特的二聚作用，通過產生負反饋效應，避免了高濃度IL-37時過度免疫抑制的發生。

IL-37在過敏性疾病中的作用機制

1.IL-37與特應性皮炎（allergic dermatitis，AD）

AD是一種以皮膚感染、皮膚屏障損傷和皮膚瘙癢為臨床特征的慢性炎癥性復發性皮膚病。多數研究報道，在AD患者中，全身和局部的IL-37表達增加，考慮為AD患者免疫過度導致機體產生的一種代償反應，這可能與AD的特異性發病機制有關，即疾病發展的早期與晚期分別由輔助性T細胞（T helper cell，Th）2和Th1細胞參與［20］。Hou等［21］發現向卡泊三醇（MC903）誘導的AD小鼠模型腹腔中注入IL-37b后，小鼠的耳腫脹、瘙癢等誘發癥狀明顯緩解，這是因為IL-37b靶向調節了TSLP介導的嗜堿性粒細胞的激活，減少炎癥因子IL-4的釋放。此外，在體外共培養的嗜酸性粒細胞和真皮成纖維細胞及MC903誘導的AD動物模型中，IL-37b還可以通過抑制炎癥細胞因子IL-6、腫瘤壞死因子-α和趨化因子（CXCL8、CCL2和CCL5）的體外誘導，調節AD中的磷酸腺苷活化的蛋白激酶-mTOR信號通路誘導的自噬、腸道菌群多樣性及其代謝產物間接調節先天性免疫，來抑制AD的炎性反應［22］。總之，這些研究都表明IL-37b在AD中具有抗炎和調節免疫作用。

2.IL-37與過敏性哮喘

過敏性哮喘是以可逆性氣道阻塞、氣道高反應（airway height reaction，AHR）、嗜酸性粒細胞增多和氣道重塑為主要臨床特征的慢性氣道炎癥性疾病，其發病具有高度異質性。一直以來，哮喘被人們廣泛關注，關于IL-37與過敏性哮喘之間的聯系也引起了研究者們更大的探索興趣。Lv等［23］發現IL-37抑制了IL-4/IL-13誘導的成纖維細胞的STAT6激活和轉錄因子CCL11的生成，并在攻擊期明顯降低了哮喘小鼠嗜酸性粒細胞數及AHR。Meng等［24］在此理論基礎上進一步表明TSLP和IL-37聯合給藥時CCL11的表達明顯升高，說明TSLP可與IL-37共同調控CCL11的產生。但奇怪的是，IL-37聯合TSLP治療時將恢復氣道炎癥、AHR和促進Th2相關細胞因子的產生，且單獨給予TSLP干預時對屋塵螨誘導的哮喘小鼠無明顯影響［24］。這表明IL-37很可能作為TSLP的上游調節因子來調控炎癥的產生與激活。然而，IL-37如何調控TSLP的機制尚未闡述，這為我們進一步探索IL-37作為哮喘的潛在治療靶點提供了新的思路。在卵清蛋白誘導的哮喘小鼠中，IL-37顯著減少嗜酸性粒細胞的數量、抑制了Th2型細胞因子IL-4、IL-6、IL-13的表達，從而改善哮喘典型癥狀［25］。但在IL-18Rα缺陷和單免疫球蛋白白細胞介素-1受體相關分子（single Ig IL-1 related receptor，SIGIRR）/IL-1R8缺乏的小鼠模型中，并沒有發現類似現象［26］。也就是說，IL-37很有可能通過與IL18Rα或SIGIRR/IL-1R8相互作用，從而緩解哮喘的過敏性氣道炎性反應。這一假設已被國內最新的一項研究所證實，此外，該學者還應用蛋白芯片的研究技術深入闡述了IL-37在哮喘中的抗炎作用機制［27］。

3.IL-37與變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）

AR是以打噴嚏、流鼻涕和鼻塞為主要臨床癥狀的一種常見的慢性炎癥性氣道疾病，其發病率逐年增加，特定人群中可達40%～50%，若不積極干預，將嚴重影響患者的生活質量和工作效率。而且，患有AR的兒童反復發作喘息的次數更多，且小氣道功能可存在障礙，這可能與AR和哮喘患兒在過敏原構成上保持一致有關［28］。有研究表明，某些過敏原可能通過上調TLR7、TLR9的表達和增強嗜堿性粒細胞中炎癥因子的產生參與了AR的發病［29-30］。在體外研究中發現，IL-37b可以通過MAPK和磷脂酰肌醇-3激酶通路調控人外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）上Th2的表達，減輕炎性反應，其表達量還可以反映治療效果，這提示IL-37b水平可作為臨床療效評估的一項指標，指導臨床用藥［31］。與健康對照組相比，AR患者中IL-37表達減少，導致PBMCs中IL-1β、IL-6的表達量增加，說明IL-37可以通過抑制Th17的反應，調節機體免疫，發揮體內抗炎效應［32］。

總結與展望

IL-37具有獨特的抗炎作用，其表達和活性在維持炎癥過程中發揮重要作用。多種表型均發揮不同的強大抗炎機制，但具體的作用機制尚未被完全報道。并且，經研究發現，人和小鼠中的天然IL-37并不具有同源性，在皮膚結構和細胞組成方面存在很多差異［4］。所以關于IL-37的作用機制尚存在質疑，IL-37是否可以作為過敏性疾病中的潛在生物治療靶點，仍需要大量證據和研究來明確。