中醫藥聯合分子靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌研究進展※

張旭陽，于 楠，張喜榮，賈永軍，任 革，任占麗，賀太平

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712021）

2018年全球癌癥統計，肺癌的發病率及死亡率在我國高居癌癥首位，并呈逐年升高趨勢[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最多見的組織學類型，由于早期癌細胞生長分化緩慢，臨床表現不明顯，絕大多數患者在確診時已經發展到Ⅲ～Ⅳ期，失去手術治療機會[2]，故非手術治療是晚期NSCLC的主要治療方法。臨床常應用放射治療和化學藥物治療NSCLC，患者總生存期得到短暫延長，但不良反應明顯，治療效果不佳，已經發展到瓶頸期[3]。目前，殺滅腫瘤細胞已不足以滿足臨床需求，提高患者生活質量，延長中位生存期，實現“帶瘤生存”已成為最終目標。分子靶向治療是一種新型治療手段，該方法通過設計靶向藥物，在分子水平上殺傷腫瘤細胞，具有治療效率高、不良反應少等優點，但耐藥現象及不良反應也相繼出現。中醫藥不僅可以增強靶向藥物治療效果，降低其不良反應，還可以使靶向藥物耐藥時間得以延長。因此，本文主要論述中醫藥聯合分子靶向藥物治療NSCLC的研究進展，以期為臨床治療NSCLC提供新的思路方法。

1 中醫辨治肺癌

1.1 中醫對肺癌的認識 肺癌屬中醫“咳喘”“唾血”“水腫”“喘息”等范疇[4]。林洪生教授認為，正氣虧虛是肺癌發生的根本原因，正氣缺乏，外邪乘虛而入，治療時應將“扶正”與“祛邪”聯合起來，結合患者整體情況，做到“見瘤見人”，盡可能延長腫瘤患者生存期[5]。夏寧俊等[6]認為，肺喜濕潤溫和而厭燥熱，邪氣入內則氣陰虧虛更加嚴重，主張用益氣養陰法治療。李建生認為，肺癌發病的主要病機不外乎熱、虛、毒、瘀，治療上應當遵循益氣、補腎、解毒、健脾相結合的原則[7]。劉嘉湘教授認為肺癌屬于中醫“肺積”范疇，發病的根本原因是正氣虧虛，邪毒入侵，痰、氣、毒、瘀相互膠著凝結，久而成積，本質是本虛標實之證[8-9]。綜上所述，正氣不足，則易感外邪，發生肺癌。

1.2 中醫治療非小細胞肺癌研究現狀 中醫依據辨證論治，在治療時根據患者的辨證分型情況實施個體化診療。郭慧茹等[10]主張采用扶正法治療NSCLC，以中醫的辨證論治作為指導原則，并根據個人情況制訂個體化治療方案，其將氣陰兩虛型NSCLC患者隨機分成研究組和對照組，對照組進行單純化療治療，研究組進行益氣養陰方結合化療干預，結果表明益氣養陰方結合化療在提高晚期NSCLC患者生活質量、免疫功能方面療效顯著。旋靜等[11]采用艾迪注射液聯合補肺化積湯治療NSCLC患者，結果顯示聯合療法的疾病控制率（73.33%）顯著高于單純使用艾迪注射液（56.67%）。黃云勝[12]采用肺積方維持治療晚期NSCLC患者，結果發現治療后患者的疾病無進展生存期（PFS）相對延長。喬志安等[13]將NSCLC患者分為對照組和觀察組，前者僅進行放射治療，后者在放射治療基礎上給予自擬益氣養陰方治療，結果表明觀察組中位生存期為16.4個月，明顯長于對照組的10.3個月，且腫瘤標記物含量明顯降低，表明自擬益氣養陰方聯合放射治療NSCLC療效確切。綜上所述，中醫藥的治療效果顯著，聯合放、化療在治療NSCLC方面更能發揮出巨大潛力。

2 分子靶向治療NSCLC現狀

2.1 針對表皮生長因子受體（EGFR） EGFR是一種糖蛋白，廣泛分布于人體組織細胞膜表面，由胞內酪氨酸激酶結構域、疏水性跨膜區和配體結合區3個區域構成。受體與配體結合區結合后導致受體二聚體化，胞內蛋白酪氨酸激酶結構域活化，導致下游信號傳導通路相繼被激活，進而參與細胞增殖、分化、轉移、侵襲、黏附等。EGFR基因在人類大多數惡性腫瘤內存在過高表達，可導致細胞生長分裂不受機體調控，最終引發癌變。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）能夠與三磷酸腺苷競爭結合位點結合，抑制酪氨酸激酶受體與三磷酸腺苷結合，酪氨酸激酶磷酸化受到抑制，從而抑制存在EGFR高表達的腫瘤細胞生長，加快細胞凋亡速度[14]。第1代EGFR-TKI屬于苯胺基喹唑啉類，可與EGFR激酶區高選擇性地結合，快速占領腺苷三磷酸（ATP）結合位點，從而阻斷ATP與其結合，阻斷下游信號傳導，使細胞在G1期停止分裂，達到抑制腫瘤生長的目的[15]。吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬葘儆诘?代EGFR-TKI，臨床效果均較為顯著，但患者易出現耐藥情況。劉志利等[16]采用吉非替尼靶向治療NSCLC患者，結果顯示治療后患者的歐洲癌癥治療研究組織生命質量測定量表（EORTCQLQ-C30）評分高于治療前，腫瘤標志物水平較治療前明顯降低，但消化道反應、皮疹等不良反應發生率較高。與第1代不同的是，第2代EGFR-TKI與酪氨酸激酶活化區域的結合是不可逆的，可以更有效地阻斷ErbB家族，使受體磷酸化受到抑制，同時其后續激酶活性也被抑制，屬于“雙靶點”抑制劑。目前，使用較多的第2代EGFR-TKI包括阿法替尼、達克替尼等，臨床療效雖然比第1代EGFR-TKI更佳，但不良反應逐漸增多，如皮疹、肝功能異常等問題。第3代EGFR-TKI與第2代同屬于不可逆性抑制劑，與前兩代相比，除了在EGFR敏感突變方面療效確切之外，也在T790M耐藥突變方面取得了突破[17]。第4代EGFR抑制劑也已問世，如韓美公司開發的波齊替尼，有望為EGFR外顯子20突變型NSCLC患者帶來福音，目前波齊替尼已經獲批，可用于臨床，但其在有效性及安全性問題上仍然需要進一步臨床試驗研究。俞衛衛等[18]收集60例NSCLC患者病例，對照組給予單獨放射性治療，研究組在放射性治療基礎上疊加EGFR-TKI治療，結果表明研究組總有效率（83.3%）明顯高于單純放療組（53.3%），研究組疾病無進展生存期、總生存期也較對照組延長；研究組1、2生存率顯著高于同期對照組，但研究未發現兩組不良反應有明顯差異。

2.2 針對間變性淋巴瘤激酶（ALK） ALK基因屬于胰島素受體家族，能與EML-4基因片段融合，成為一種新的融合基因EML4-ALK，這種新基因具有致瘤性，存在于3%～5%的NSCLC患者中，是NSCLC靶向治療的又一個重要靶點?；罨蟮腁LK融合蛋白可以產生異常的持續信號，通過激活下游多條通路促使細胞生長、增殖、分化，進而抑制細胞凋亡。ALK-TKI能抑制活化的融合蛋白，達到阻斷腫瘤生長的目的。朱禮陽等[19]通過對86例ALK陽性的NSCLC患者進行研究，研究組采用克唑替尼治療，僅在治療前期出現輕微視覺閃爍和消化道反應，隨著治療時間延長，不良反應減少，患者耐受性逐漸提高；對照組采用單純化療，不良反應出現較頻繁且嚴重，如消化道反應、脫發、視力障礙等。

2.3 針對血管內皮生長因子（VEGF） VEGF是一種糖蛋白，主要功能是誘導新生血管生成，促進血管移動、增殖、分裂。與其相對的是血管內皮生長抑制因子，兩者在正常情況下處于相對平衡狀態，但在腫瘤組織中VEGF呈過度表達狀態，會導致腫瘤血管生成不受調控，加快腫瘤生長。VEGF受體抑制劑能直接將ATP結合位點阻斷，使VEGF受體不能被磷酸化而激活，從而抑制腫瘤細胞生長。徐林友等[20]將診斷為NSCLC的72例患者隨機分為對照組和觀察組，前者進行紫杉醇聯合順鉑常規化療，觀察組在常規化療的基礎上疊加甲磺酸阿帕替尼片治療，結果顯示觀察組最小生存時間、最大生存時間分別為3個月和6個月，跟對照組的1個月和3個月比較，優勢較明顯；觀察組不良反應發生率為56%，顯著低于對照組的86%。以上結果表明化療藥物與甲磺酸阿帕替尼片聯合應用治療NSCLC，療效突出，疾病控制良好且不良反應較少。

3 中醫藥聯合分子靶向藥物治療NSCLC

3.1 增強療效，減少不良反應 國內外多項研究顯示，在治療NSCLC方面中醫藥與分子靶向藥物具有協同作用，中醫藥在一定程度上可增加藥物療效、減少不良反應。王巧林等[21]將NSCLC患者隨機分為對照組和研究組，對照組給予單藥吉非替尼治療，研究組在對照組的治療基礎上依據患者中醫辨證分型的不同，加入中醫藥辨證抗癌治療，研究組的不良反應發生率明顯低于對照組，臨床總有效率為96%，顯著高于對照組的40%。李文奇等[22]對160例NSCLC患者進行分組，常規組給予分子靶向藥物治療，觀察組在此基礎上加中藥湯劑進行治療，觀察組不良反應發生率、腫瘤標志物水平均明顯低于常規組，觀察組治療后6、18、24個月的生存率明顯優于常規組。以上提示分子靶向藥物聯合中藥湯劑療效更好，可有效提高患者生存率，降低不良反應發生率，值得臨床推廣與應用。

3.2 有效逆轉靶向藥物耐藥性，提高生活質量 由于晚期NSCLC患者需接受長期治療，全身各臟器功能均較弱，機體免疫力降低，提高患者生活質量已成為治療的首要目標。中醫強調整體觀，在解除病因的同時兼顧改善患者全身癥狀，同時提高生活質量。林奕堂[23]將60例NSCLC患者分為兩組，對照組采用吉非替尼治療，研究組在此基礎上根據中醫辨證分型治療，氣陰兩虛證給予生脈散合百合固金湯加減治療，氣虛痰濕證給予六君子湯合并瓜蔞半夏湯加減治療，陰虛毒熱證給予沙參麥冬湯合五味消毒飲加減治療，氣滯血瘀證給予血府逐瘀湯加減治療，結果顯示觀察組的疾病控制率為86.7%，高于對照組的56.7%，且治療后觀察組臨床癥狀較治療前顯著好轉，不良反應發生率更低。許海柱等[24]分析303例使用EGFR-TKI治療的晚期NSCLC患者的臨床資料，認為中藥干預是影響患者疾病無進展生存期的因素之一，可明顯減緩患者病情進展。翁霆耀等[25]系統評價分子靶向藥物聯合中藥與單純分子靶向藥物治療NSCLC患者的療效和安全性，結果顯示在治療NSCLC方面中藥聯合分子靶向藥物比單純分子靶向藥物有更大優勢，聯合療法更能提高客觀療效，改善患者生活質量，減少不良反應的發生。

4 小結

NSCLC死亡率高，嚴重威脅人類生命安全，傳統放射治療和化學藥物治療存在一定局限性。分子靶向藥物的出現雖然緩解了這一局面，但長期用藥也不可避免耐藥性的出現，這對后續的治療提出了新的挑戰。目前，對NSCLC的治療已經不再一味地追求腫瘤體積的縮小，越來越多的臨床醫生開始兼顧患者的生活質量和治療效果，力求在不良反應與生活質量之間找到一個最佳的平衡點。靶向藥物與中醫藥相結合，在分子水平與整體水平層面共同發揮作用，起到減毒增效、改善臨床癥狀、減少不良反應、延長靶向藥耐藥時間的作用，盡可能延長NSCLC患者的生存時間，提高生活質量。

盡管中醫藥與分子靶向藥物聯合使用在治療中取得了較為理想的成果，但是也存在一定局限，如目前進行的研究多是小范圍的、缺乏大樣本的、前瞻性研究。如何篩選優勢人群、選擇用藥、辨明作用機制、減少不良反應及耐藥等問題仍有待進一步研究。