專家講座：肌萎縮側索硬化的早期診斷和治療

崔麗英

肌萎縮側索硬化(ALS)/運動神經元病(MND)是累及大腦皮質的錐體細胞和錐體束、腦干的運動神經核以及脊髓前角細胞的進行性、致死性神經系統變性疾病。1869年Charcot根據該病的臨床和病理特點提出了ALS，也曾經被稱為Charcot病。運動神經元根據受累的部位該病分為包括肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、進行性肌萎縮(progressive muscular atrophy，PMA)、進行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy，PBP)和原發性側索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)四種臨床類型，其中ALS是經典和常見的類型，通常用ALS代表運動神經元病。

該病的病因和發病機制尚不清楚，缺乏特效的治療。該病的發病率2.7/10萬左右，患病率各國之間的差異較大。發病年齡研究發現高加索人的平均發病年齡多為60歲以上，而我國的發病年齡高峰在52歲左右，發病年齡有年輕化趨勢。近年的研究還發現部分ALS患者可伴有不同程度的認知和(或)行為障礙等額顳葉受累的表現，15%伴有額顳葉癡呆，25%伴有認知功能障礙。該病平均生存期3.5年，60%存活3年以上，8年以上18%，10年以上5%～10%，主要的死亡原因是呼吸肌麻痹及相關的并發癥。

該病有100多年的歷史，近30年來有了很大的進展，1993年美國的Rosen等發現18個ALS家系中有13個家系檢測出SOD1突變，有大量關于基因方面的研究報告，目前發現有30多種與ALS發病相關的基因突變，4種最常見的是C9orf72基因(西方人多見)、SOD1基因、TARDBP)基因和FUS基因突變，國內SOD1基因突變最常見，與西方人明顯不同。80%～90%以上仍為散發病例，國內的報告有家族史的患者不足5%。基因治療也是目前治療研究的熱點。1996年利魯唑的上市使大家更重視了該病的早期診斷。

1 ALS的臨床特點和診斷依據

ALS通常隱襲起病，逐漸進展，臨床診斷主要依據：(1)進行性病程；(2)上、下運動神經元同時受累的癥狀和體征；(3)肌電圖廣泛的神經源性損害。完全符合以上三條，大多數是病程的中晚期，臨床早期診斷非常困難，沒有治療藥物的時候，大家寧愿最后確診。

1.1 進行性病程 進行性病程的依據是醫生根據患者的主訴和詳細的詢問病史判斷的，很多患者本人或家庭成員對病史的描述是從癥狀明顯開始，而詳細的詢問后患者可以回憶到開始就是用鑰匙開門或扭瓶蓋有些別扭或費力，病程可以相差6～12個月。早期進行性病程不明顯、癥狀和體征不典型時，定期(3～6個月)進行隨診和評估是非常重要的。

1.2 上、下運動神經元受累的表現 下運動神經元損害的癥狀和體征主要包括：肌肉無力、萎縮和肌肉跳動(束顫)；肌張力低，腱反射減低或消失和病理征陰性。在肌肉無力和萎縮的分布方面，早期應注意分裂手現象，ALS患者病變早期可表現為拇短展肌和第一骨間背側肌受累程度明顯重于小指展肌，這種與周圍神經和神經根支配矛盾的現象稱為分裂手現象，晚期不明顯。

上運動神經元損害的癥狀和體征主要包括：肢體僵硬、動作緩慢不靈活(非無力和錐體外系病變所致)、抖動(陣攣)；肌張力增高、腱反射亢進、踝陣攣和病理征陽性(包括Babinski征，Chaddock征、Hoffmann征、吸吮反射、掌頜反射以及下頜反射等。值得注意的是，腱反射亢進和病理征在肢體肌萎縮和無力進行性加重時，錐體束征有可能被下運動神經元的病變掩蓋。

1.3 肌電圖廣泛神經源性損害 廣義的肌電圖檢查還包括神經傳導、F波測定、重復神經電刺激等檢查，但是對ALS患者的診斷依據主要是針電極肌電圖。感覺神經傳導通常正常，檢測的目的是為了排除嵌壓性或其他原因所致的周圍神經。運動神經傳導的測定早期通常正常，隨診病情的進展，特別是出現肌萎縮和無力的癥狀，復合肌肉動作電位(compound muscle action potential，CMAP)波幅可以明顯降低，傳導速度也可以有輕微減慢。F波檢測可表現出現率降低，伴有單個F波的波幅明顯增高，相同形態F波出現的比例增加。F波的改變與運動受累明顯相關，肌力正常的肌肉，F波通常正常。

針電極肌電圖檢查雖然沒有特異性的改變，但對診斷非常有意義，特別是早期可以發現臨床下的神經源性損害。肌電圖異常的表現應為進行性(或活動性)失神經和慢性失神經共存，進行性失神經的表現主要是包括纖顫電位、正銳波和束顫電位。慢性神經再生支配的表現是運動單位電位的時限增寬和波幅增高，通常伴有多相波的百分比增多；不穩定運動單位電位；募集電位可見波幅增高運動單位動作電位減少，嚴重時呈單純相。肌電圖異常的分布通常是廣泛的，指的是腦干運動神經核、頸段、胸段和腰骶段脊髓前角支配的4個區域，至少3個區域存在神經源性損害，臨床實踐中如果肌電圖檢查僅發現2個區域的下運動神經元損害，可間隔3～6個月復查肌電圖。如果隨診過程中臨床癥狀和體征已經提示了3個以上區域下運動神經元損害，沒有必要再行肌電圖檢查。值得注意的是廣泛神經源性損害并不都是ALS，應與廣泛受累的神經根神經病和運動軸索受累為主的周圍神經病等鑒別。

2 ALS的診斷標準及進展

由于制定診斷標準的目的不同，制定的標準也不盡相同。制定診斷標準的目的主要是為了對病因和發病機制等方面的研究，標準一定是嚴格的，而且應為確診的患者；臨床研究和病例總結的診斷標準是為尋找影響預后的因素，可以是分級的；而臨床藥物的研究(clinical trails)的診斷標準需要的是早期診斷，越早越好，但面臨很大的挑戰。

1994年EI Escorial診斷標準和2000年的修訂標準主要是為了研究，診斷分級較多而且復雜，并不適合門診患者的臨床診斷。1994年EI Escorial診斷標準標準分為四個級別，確診型ALS(definite)：臨床上3個部位存在上、下神經源性損害，而且包括球部受累；很可能或擬診型ALS(probable)：兩個部位上下運動神經元受累；可能型ALS(possible)：1個部位上、下運動神經元受累或2個部位上運動神經元，其中會包括原發性側索硬化，也不能完全排除痙攣性截癱的患者；疑診型(suspected)，兩個或更多部位下運動神經元受累，主要是指PMA，但應除外其他原因的下運動神經元綜合征。肌電圖的異常在確診患者中證明是下運動神經元損害的證據，而不能作為證據為確診型。用于機制和藥物研究主要選擇前面兩型。

2000年的修訂標準仍為四個級別，保留了前兩個類型，可能型+肌電圖纖顫和正銳波可以作為實驗室輔助擬診型，1個部位上、下運動神經元受累+基因突變為確診型家族性ALS；刪除了疑診型。

2008年Awaji診斷標準，在重申了以上標準原則的基礎上，提出肌電圖的異常改變和神經系統癥狀和體征具有同樣的價值，特別提出了伴有時限增寬和波形復雜的束顫電位與纖顫和正銳波具有同樣的診斷價值，但仍保留了三個分級；臨床確診、臨床擬診和臨床可能型，提高了診斷的敏感性。但有人報告22%或更多可能型ALS患者，在確診之前死亡，早期診斷和治療仍面臨挑戰。

最新的診斷標準是2020年發表的黃金海岸(gold coast criteria，GCC)，我也非常榮幸參加了該病標準的討論和制定的全過程。在認真回顧了目前診斷技術包括肌電圖、腦誘發電位、基因檢查、神經影像學以及其它生物學標記物(例如神經絲輕鏈等)的基礎上，制定了新版診斷標準。新版診斷標準，延續了原診斷標準中肌電圖檢查的特點和意義，診斷標準簡化，沒有分級，是ALS或不是ALS。認知行為的改變、基因檢測、上運動神經元損害的電生理檢查和神經影像學的檢查均未納入診斷標準或不是診斷必須的條件，但是對個別病例可以提供診斷和鑒別診斷的依據。

該標準的診斷依據是：(1)進行性運動系統受累的病史或醫生隨診評估進行性加重的運動系統功能障礙；(2)上、下運動神經元至少在1個部位同時受累，如果僅有下運動神經元受累至少2個部位；(3)排除其他疾病。GCC的診斷標準突出特點是簡化，有利于臨床藥物研究篩選早期患者，敏感性明顯提高。多項對照研究發現GCC診斷標準的敏感性最高，可達到90%以上，但是特異性不一致，有的研究發現特異性可達到95%以上。該標準的最大優勢是有利于臨床篩選早期患者，90%左右的患者可能納入臨床藥物實驗，而常用的EI Escorial修訂標準僅有確診和很可能患者納入標準只有不到50%的患者納入臨床藥物研究的入選。但是在沒特效治療時，臨床診斷還應慎重，而且要綜合各種因素(比如家屬的意愿不讓患者知情等)。中華醫學會神經病學分會也相對應的更新了我們的診斷標準《中華神經科雜志》發表。

3 ALS的治療現狀

目前ALS的治療仍面臨挑戰，每年美國FDA的網站上有大量登記的臨床藥物研究，包括基因治療等，但尚無特效的藥物，綜合治療和護理仍是非常重要的。

3.1 藥物治療 主要是延緩病情的進展而不是緩解或減輕癥狀，最常用的利魯唑已經上市近30年，該藥的作用機制是穩定電壓門控鈉通道的非激活狀態、抑制突觸前谷氨酸釋放、激活突觸后谷氨酸受體以促進谷氨酸的攝取等。1994年法國最早開展臨床研究，首次報道該藥能夠減緩ALS病情進展，延緩發病到使用呼吸機的時間。目前國內有進口和國產兩種。該藥的用法是50 mg，每日2次口服。少數患者可出現丙氨酸氨基轉移酶升高，在服藥中應注意監測肝功能。如果已經使用有創呼吸機輔助呼吸的患者，不建議繼續服用。依達拉奉注射液是一種自由基清除劑，具有抗氧化應激作用，屬于神經保護劑，早期用于治療急性腦梗死。日本的研究團隊，經歷了10多年的臨床研究，多次修訂入排標準，研究結果發現該藥在一些特定的ALS人群中療效顯著優于安慰劑組。2015年6月日本批準依達拉奉用于治療ALS的適應證，同年12月也在韓國獲批，2017年美國FDA獲批用于治療ALS。我國2020年批準依達拉奉注射液(必存)用于ALS的治療。根據臨床試驗研究設計，推薦使用方法為：60 mg依達拉奉+100 ml生理鹽水稀釋，60 min內靜脈滴注，每日1次；給藥期+停藥期組合28 d為1個周期，1個療程6個周期。第1周期連續給藥14 d，停藥14 d；第2周期起在前14 d內給藥10d(5d/周)；之后停藥14 d，重復6個周期為1個療程。苯丁酸鈉聯合牛磺熊去氧膽酸在臨床試驗ALSFRS-R評分與對照組比較有統計學意義，亞組分析發現可一定程度的延長生存期。反義寡核苷酸治療SOD1基因突變ALS的臨床研究也顯示出了一定的效果。此外，大量的新藥和老藥新用的研究盡管在動物實驗顯現療效，但是臨床研究尚未能證實有效。

3.2 營養支持 基礎研究發現高熱量的飲食對ALS是保護因素。球部未受累進食正常者，在均衡飲食的同時，注意增加高蛋白和高熱量的飲食以保證營養攝人。球部受累的患者，特別要注意營養的補充。如果體重有下降，嗆咳明顯，為了防治嗆咳誤吸風險時，應盡早行經皮內鏡胃造瘺術(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)，或采用鼻胃管進食，保證營養的攝取和維持體重的穩定，對延長生存期非常重要。PEG應在FVC預計值50%上實施。

3.3 呼吸支持 ALS患者應定期檢查肺功能，注意呼吸肌無力的早期表現，例如夜里平臥或活動后憋氣等，及時到醫院進行呼吸功能的評估，簡易的指標是夜間血氧飽和度降低，或FVC<70%。盡早使用雙水平正壓通氣(bi-level positive airway pressure，BiPAP)。患者咳嗽無力或排痰費力時應使用吸痰器或人工輔助咳嗽，排除呼吸道分泌物是非常重要。使用BiPAP后血氧飽和度仍低于90%、二氧化碳分壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)而且伴有排痰困難，可以選擇有創呼吸機輔助呼吸，但是通常難以脫機。

3.4 對癥治療 主要是根據ALS患者的個體情況進行的對癥治療，如肌張力增高導致的肢體痙攣和疼痛等，根據臨床醫生的評估進行對癥治療，例如口服巴氯芬、加巴噴丁和妙納等。如伴有抑郁焦慮可服用抗抑郁和焦慮的藥物和心理治療；失眠患者一般治療無效可以口服半衰期較短的睡眠藥，例如思諾思、佐必克隆等，服用舒樂安定一定注意呼吸功能。流涎或口腔內唾液多，調整頭部的位置，不能過低或過高，特別注意避免嗆咳；抗膽堿能藥物和三環類抗抑郁藥物可以減少唾液的分泌，但也要注意副作用。根據不同的病程階段選擇康復治療，加強護理和生活照料，減少和盡量避免并發癥的發生，提高生活質量。

總之，盡管目前沒有特效治療，綜合治療特別是營養的補充、呼吸支持、預防各種并發癥，對延長生存期起到了積極的作用。ALS患者中10%左右的生存期可達10年以上，甚至更長。隨著經濟發展和治療水平的提高，生存期仍有增加趨勢。