抗凝患者缺血性腦卒中急性期阿替普酶靜脈溶栓安全性研究進展

朱 洲綜述， 邵 森審校

急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1]。最新調查顯示我國每年約有200萬新發卒中患者[2]。腦卒中是致殘致死率極高的疾病，嚴重威脅人類健康，增加疾病負擔。靜脈溶栓治療是目前國際公認的急性缺血性腦卒中最主要恢復血流措施。重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(alteplase，rtPA)是我國目前使用的主要溶栓藥。血栓栓塞癥(房顫、肺栓塞和深靜脈血栓等)也是臨床常見的致死致殘性疾病，常需治療性或預防性使用抗凝劑，所以抗凝劑在臨床中的應用日益廣泛。正在使用抗凝劑的急性缺血性卒中患者rtPA靜脈溶栓的安全性受到廣泛關注。2018年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[3]將：24 h內接受過低分子肝素治療；口服抗凝劑且INR>1.7或PT>15 s；48 h內使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑或各種實驗室檢查異常(如APTT，INR，血小板計數，ECT，TT或Xa因子活性測定等)納入溶栓禁忌證。這意味著正在使用抗凝劑的患者在缺血性卒中急性期可能會失去靜脈溶栓治療的機會。該指南與美國卒中協會制定的急性缺血性腦卒中抗凝藥物使用要求一致[4，5]。鑒于暴露于抗凝劑患者的日益增多，日本、法國等國家發表了《使用抗凝劑患者急性缺血性卒中靜脈溶栓治療共識》[6，7]。但目前在國際上尚未達成統一共識，本文我們對現有文獻進行回顧和總結，旨在了解使用抗凝劑患者rtPA靜脈溶栓的潛在風險與獲益，從而進一步輔助臨床溶栓前評估。

1 維生素K拮抗劑

維生素K拮抗劑是最早用于口服的抗凝劑，至今已有60余年的歷史，目前臨床應用的主要制劑為華法林(Warfarin)。半衰期36～42 h，達峰時間72～96 h，生物利用度大于90%，經細胞色素P450代謝，根據安全性和療效的最佳平衡點通常將目標INR定位在 2.0～3.0之間，易與藥物、食物發生相互作用。若發生出血并發癥可靜脈輸注維生素K、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合和重組活化凝血因子Ⅶ等予以逆轉。

Mazya等回顧性分析歐洲45 074名登記的阿替普酶靜脈溶栓腦梗死患者，其中768例患者正在服用華法林，且INR≤1.7。校正混雜因素后發現自發性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)與未服用華法林患者相比差異無統計學意義，且3個月后的神經功能惡化及死亡率差別均無統計學意義[8]。同時，在美國登記的23437例阿替普酶溶栓患者中，1802例患者正在服用華法林，且INR≤1.7。校正混雜因素后發現SICH未明顯增加，差別無統計學意義。同時全身嚴重出血未增加，住院死亡率未增加，對比未服用華法林患者差別無統計學意義[9]。近期研究數據與上述結果一致[10]。同時，有研究認為服用華法林且INR≤1.7的患者即使在時間窗內(0～3 h或0～4.5 h)進行溶栓仍具有較低的增加SICH和不良預后的風險，這可能和混雜因素相關(體重、年齡、血糖、發病時間、抗血小板治療及合并高血壓等)[11，12]。同時，也有研究認為服用華法林且INR≤1.7的患者阿替普酶溶栓治療可獲得更好的功能預后[13]，研究者認為這種情況可能與以下兩個因素相關：(1)減少房顫所致的二次栓塞風險；(2)減少rtPA誘導血管再通后的再閉塞。INR>1.7腦梗死患者阿替普酶溶栓治療的數據較少，幾乎都是小樣本研究或案例分析，SICH發生率波動在0%～30%之間，異質性較高[9，14，15]。目前的研究認為INR>1.7靜脈溶栓所致的出血風險過高，屬于溶栓禁忌證，不推薦行靜脈溶栓。華法林所致的INR異常可在短時間內利用重組活化凝血因子Ⅶ (rFⅦ a)、維生素K1和新鮮冰凍血漿等逆轉。若時間窗內使INR<1.7，可再行溶栓治療，有研究認為該方法安全有效[16～18]，但相關研究均為病例報道和小樣本研究，仍需大樣本高質量研究予以證明。2018年日本《抗凝患者卒中溶栓共識》明確指出INR 超過 1.7不推薦靜脈溶栓，且不推薦使用凝血酶原復合物等緊急逆轉INR 后的 IVT。凝血酶原復合物不應用于超急性缺血性卒中患者，因為它們可能會增強凝血級聯反應并使神經功能進一步惡化[7]。

2 肝素類制劑

肝素類制劑用于臨床已有70多年的歷史，是一種廣泛應用的抗凝劑，主要用于預防和治療靜脈血栓。盡管肝素應用于臨床取得了良好的效果，但也帶來了很多不良反應，如出血、血小板減少癥和過敏等。1982年低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)作為肝素類第二代制劑開始用于臨床，它由普通肝素酶解或化學降解而得到，具有注射吸收好、半衰期長、生物利用度髙、出血副作用少、無需實驗室監測等優點在臨床的應用不斷擴大。低分子肝素半衰期比肝素長2～4倍(肝素靜脈注射后半衰期為1～6 h，平均1.5 h)，主要通過腎臟清除，腎功能衰竭者半衰期延長。皮下注射后生物利用度高，可達90%左右，抗FXa活性可在2～4 h達峰值。在肝素化過程中需監測APTT，但給LMWH制劑固定劑量，未強調行實驗室監測。當劑量過大發生出血時，可用硫酸魚精蛋白中和，以1 mg相當于LMWH100AXaU換算給藥，若仍繼續出血，可按硫酸魚精蛋白0.5 mg相當于LMWHl00AXaU換算再給藥1次，超過8 h者，可減少硫酸魚精蛋白的用量，因LMWH半衰期長于魚精蛋白在逆轉過程中需多次給藥。

Matute等回顧性分析1 405例卒中患者，其中21例溶栓前曾使用LMWH治療(其中5例為治療劑量≥60 mg/12 h，16例為低劑量預防劑量40 mg/24 h)，發現使用低分子肝素會增加SICH、神經功能惡化和死亡率的風險[19]。結合目前研究數據和低分子肝素的半衰期多個國家將24 h內接受過低分子肝素治療作為溶栓禁忌證[3，4]。但目前使用低分子肝素治療患者進行靜脈溶栓的數據較少，證據不充分，將此列為禁忌證也曾受到質疑。Livesay等提出應將低分子肝素治療劑量和預防劑量進行分層研究，得出更為可靠的研究結果指導臨床治療[20，21]。日本目前對普通肝素肝素化期間的患者如果APTT超過基線值的 1.5 倍(≥40 s作為參考)，不建議進行IVT[7]。Tamra等對肝素化期間的急性缺血性卒中患者(APTT≥40 s)經硫酸魚精蛋白逆轉后溶栓進行研究，發現SICH并沒有增多，但糾正凝血障礙后可能出現短暫的高凝狀態，而使栓塞加重或出現新發血栓形成[22]。故目前不推薦使用硫酸魚精蛋白緊急逆轉APTT 后的IVT[7]。因肝素和低分子肝素半衰期差別較大，故兩者使用時進行溶栓的評估條件不一樣，溶栓后的副作用也不盡相同，需進一步尋求更多證據。

3 新型口服抗凝劑

新型口服抗凝藥是可以阻滯凝血酶合成的特異凝血因素的抗凝劑，主要有達比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班。達比加群酯[23]口服后通過酯酶催化水解形成有效成分達比加群，直接抑制凝血酶Ⅱa因子。絕對生物利用度為6.5%，給藥后2 h血漿濃度達到峰值水平，半衰期約為12 h，85%以達比加群原形從尿液排出，6%經大便排出。不需要常規監測凝血功能。達比加群相關抗凝作用監測可能有助于避免過高暴露，目前認為稀釋凝血酶時間>200 ng/ml，蛇靜脈凝結時間超過正常上限3倍，活化部分凝血活酶時間超過正常上限2倍，可能提示出血風險增高，但目前尚無統一的標準化檢測與評估方法。藥物過量情況下，可適當利尿，使用凝血酶原復合物或特異性拮抗劑依達賽珠單抗逆轉，必要時可經透析清除。依達賽珠單抗注射液[24]是針對達比加群的人源化鼠單克隆抗體Fab片段，結合達比加群及其酰基葡萄糖醛酸代謝產物，高于達比加群結合凝血酶的親和力，中和其抗凝作用。目前有較多研究認為依達賽珠單抗無論是在急診外科手術術前、急性腦梗死溶栓前或是在腦出血患者中都可快速、持久、安全的逆轉達比加群的抗凝作用[25～27]。

利伐沙班和阿哌沙班是一種高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，不需要輔助因子以發揮活性。利伐沙班[28]口服吸收迅速，生物利用度接近100%，服用24 h達最大濃度。2/3通過CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機制進行代謝，一半經腎臟排出，一半經糞便排出。半衰期年輕人為5～9 h，老年人為11～13 h。不需要常規行抗凝監測。考慮藥物過量時Neoplastin試劑測定的凝血酶原時間(PT)，APTT及HepTest肝素定量檢測具有一定參考價值。必要時可予活性炭減少吸收，凝血酶原復合物、活化的凝血酶原復合物或重組Ⅶa因子逆轉。利伐沙班與血漿蛋白高度結合，預期無法被透析。阿哌沙班[29]口服吸收快，生物利用度約為50%，服用后3～4 h達最大濃度。主要通過CYP3A4/5代謝，原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關成分。絕大多數經糞便排出，少量經腎臟排泄。半衰期為12 h。不需進行常規凝血功能監測。藥物過量時可用Rotachrom抗Xa因子分析協助了解藥物暴露情況。服藥3小時內可用活性炭降低藥物吸收，必要時使用凝血酶原濃縮復合物、重組Ⅶa因子逆轉。與血漿蛋白結合率高，透析作用有限。Andexanet alfa[30]是一種修飾過的重組Xa因子，一種無活性不參與凝血過程的物質，它能夠與Xa因子抑制劑結合從而阻斷其發揮藥理作用，該藥2018年通過美國食品及藥物管理局，2019年因ANNEXA-4研究在歐洲允許用于利伐沙班、阿哌沙班所致的不能控制的威脅生命的大出血患者[31]。

多項研究表明與服用華法林和未服用抗凝劑患者相比，口服新型抗凝藥并未增加SICH的風險，兩兩比較差異無統計學意義[32～34]。目前新型口服抗凝藥所致的出血風險尚無統一的標準化檢測方法與評估標準，從安全性出發美國、中國仍將48 h內使用凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑或各種實驗室檢查異常(如APTT，INR，血小板計數，ECT，TT或Xa因子活性測定等)納入溶栓禁忌證[3，4]。歐洲2021年缺血性腦卒中指南[35]對發病4.5 h內，48 h內服用新型口服抗凝藥抗且Xa因子活性<0.5 U/ml或凝血酶時間<60 s的患者有7/9專家組成員建議可以靜脈溶栓；8/9的專家組成員建議在時間窗內可予達比加群逆轉藥物依達賽珠單抗逆轉后行靜脈溶栓；法國專家共識建議當達比加群濃度>100 ng/ml時，在IVT前使用依達賽珠單抗逆轉治療，當達比加群濃度<50 ng/ml時不需要使用依達賽珠單抗逆轉治療，當達比加群濃度在50～100 mg之間時權衡利弊后酌情處理[6]。日本2018年卒中患者溶栓指南提出[36]：達比加群的血漿濃度在給藥后1～4 h達到最高水平，APTT在給藥后立即檢測可能仍在正常范圍內。因此，如果末次給藥時間<4 h，無論APTT水平如何，不推薦IVT；如果末次給藥時間≥4 h且APTT水平≤1.5倍(40 s)，可考慮IVT；凝血功能不達標者可用依達賽珠單抗逆轉后靜脈溶栓，但符合機械取栓患者優先推薦機械取栓。同樣，Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班最后一次給藥的時間小于4 h，不推薦IVT，無論 INR水平如何。在能夠進行血管內卒中治療的機構中，可考慮直接機械取栓；如果發病時間短，Xa因子抑制劑最后一次給藥時間≥4 h且 INR 水平≤1.7可考慮 IVT。日本目前所采用的阿替普酶靜脈溶栓的劑量為0.6 mg/kg低于其他國家所采用的劑量0.9 mg/kg。在使用抗凝劑情況下使用不同溶栓藥物劑量，預后可能存在差異，所以需更多研究數據予以證明。

Xa因子抑制劑拮抗劑Andexanet alfa目前幾乎所有國家均禁止用于溶栓前利伐沙班和阿哌沙班的逆轉[7，35]。可能有以下原因：(1)Andexanet alfa輸注時間約需2 h，從而可能超出溶栓時間窗；(2)藥物可能存在反跳效應，從而出現相關副作用；(3)因為安全性原因，目前該藥也禁用于急診外科手術術前逆轉；(4)盡管該藥目前認為是一種無活性不參與凝血過程的物質，但在ANNEXA-4藥物安全性研究中仍發現30 d內有10%(34例)靜脈和動脈栓塞性疾病的發生，包括7例心肌梗塞、15例短暫性腦缺血發作和腦梗死、18例深靜脈血栓形成[31]。因此，美國食品及藥物管理局對該藥引發的動靜脈血栓形成予以了黑框警告。

隨著抗凝劑的廣泛應用，使用抗凝劑患者發生急性缺血性腦卒中是否能夠進行靜脈溶栓治療的問題擺在了神經內科醫生和急診醫生面前。結合目前的研究和指南，此類患者的溶栓治療在國際上尚未形成統一標準和共識，希望更多高質量的研究來探討和證實此類患者溶栓治療的最佳方式，在保證安全性的同時使患者獲得最大收益，減少致殘致死率，提高患者生活質量。