乳腺癌分子分型特征與數(shù)字乳腺斷層攝影征象相關(guān)性的研究進(jìn)展

姜偉， 朱海濤， 曹雄鋒

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院影像科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

2022年全球病例報(bào)告顯示，乳腺癌仍是女性癌癥致死的頭號殺手，其發(fā)病率和致死率逐年升高[1]。因此，早期精準(zhǔn)診斷乳腺癌病變，并進(jìn)行個(gè)性化治療，對提高患者生存率具有重要意義。在臨床實(shí)踐中，相比于傳統(tǒng)的病理分類、分級與分期，乳腺癌分子分型能為乳腺癌個(gè)性化精準(zhǔn)診療提供更加有效的客觀依據(jù)，顯著延長患者生存時(shí)間，部分患者甚至可以達(dá)到治愈效果[2]。在2021年《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》中，專家對2013年國際乳腺癌會議根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)及腫瘤增殖抗原Ki-67表達(dá)情況提出的4種乳腺癌分子分型相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了部分修訂[3]，包括：① Luminal A型，ER/PR陽性且PR高表達(dá)、HER-2陰性、Ki-67增殖指數(shù)低，20%～30%作為Ki-67增殖高低的界值；② Luminal B1型，ER/PR陽性、HER-2陰性且Ki-67增殖指數(shù)高或PR低表達(dá)；Luminal B2型，ER/PR陽性、HER-2陽性、任何狀態(tài)的Ki-67；③ HER-2陽性型，ER陰性、PR陰性、HER-2陽性；④ 基底樣型/三陰性型，ER、PR與HER-2陰性。目前乳腺癌分子分型確診基于穿刺活檢或手術(shù)病理免疫組化分析，過程有創(chuàng)，取樣量少，分析有誤差，無法反映癌巢整體情況，因此在臨床術(shù)前診斷、分期、分級及預(yù)后評估方面存在明顯缺陷。而影像學(xué)檢查作為一種無創(chuàng)性檢查技術(shù)，可以更加安全且全面地反映病灶信息，且研究表明乳腺癌各分子亞型具有特異性的影像征象[4]。在眾多影像學(xué)檢查方法中，數(shù)字乳腺斷層攝影(digital breast tomosynthesis, DBT)在乳腺癌各分子亞型的綜合性診斷、鑒別診斷以及臨床分期評估等方面具有明顯的優(yōu)勢[5]。DBT技術(shù)可以從不同角度獲取乳腺癌病灶圖像，通過重建得到高分辨率斷層圖像，消除了二維X線攝影圖像中乳腺組織的容積效應(yīng)和噪聲問題，克服了其他影像技術(shù)手段在乳腺癌特殊征象展示方面的不足。因此，掌握乳腺癌各分子亞型的DBT影像表現(xiàn)對于指導(dǎo)術(shù)前穿刺活檢、評價(jià)生物學(xué)行為、制定治療決策、評估療效及預(yù)后具有重要意義。本文分析總結(jié)了乳腺癌各分子亞型的病理特點(diǎn)、臨床治療現(xiàn)狀及DBT影像特征，旨在為乳腺癌早期精準(zhǔn)診療提供更加簡單有效的客觀依據(jù)。

1 乳腺癌各分子亞型特征

1.1 Luminal A型

García等[6]研究表明，Luminal A型大多為浸潤性導(dǎo)管癌，病理學(xué)分級主要為Ⅰ級，而Jia等[7]研究發(fā)現(xiàn)Luminal A型以Ⅲ級為主。導(dǎo)致上述差異的主要原因在于2011年和2013年的分子分型標(biāo)準(zhǔn)中Ki-67臨界值不同，但大多數(shù)研究認(rèn)為Luminal A型以Ⅱ～Ⅲ級為主[8-9]。與其他亞型相比，Luminal A型預(yù)后更好、生存期較長、死亡率較低、淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少[10]。在治療方面，Luminal A型乳腺癌激素受體表達(dá)水平較高，因而對內(nèi)分泌治療敏感性較高。他莫昔芬(tamoxifen)一直被認(rèn)為是Luminal A型乳腺癌內(nèi)分泌治療的最佳藥物[11]，但仍有約30%的Luminal A型患者對其不敏感[12]。因此，目前Luminal A型的常規(guī)臨床治療方案為內(nèi)分泌治療聯(lián)合手術(shù)治療、化療或(和)放療。

1.2 Luminal B型

Luminal B型乳腺癌好發(fā)于高齡患者，病理為浸潤性導(dǎo)管癌，組織學(xué)分級處于Ⅰ～Ⅱ級，TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期[13]。Luminal B型比Luminal A型更易發(fā)生肝或骨轉(zhuǎn)移，該類患者10年生存期更短[14]。Luminal B1型與Luminal A型相似，對內(nèi)分泌治療敏感，而Luminal B2型由于HER-2表達(dá)陽性，對內(nèi)分泌治療敏感性較差，但對芳香化酶抑制劑極為敏感[15]，對分子靶向治療也較敏感[16]。

1.3 HER-2陽性型

HER-2陽性型乳腺癌大多為浸潤性導(dǎo)管癌，在所有乳腺癌分子分型中占比小于10%，病理學(xué)分級為Ⅱ～Ⅲ級，分子特征為HER-2陽性, ER和PR陰性[17]。HER-2陽性型乳腺癌患者主要接受靶向藥物治療，常用藥物包括曲妥珠單抗和拉帕替尼。HER-2陽性型患者聯(lián)合使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗可顯著改善療效，但僅接受靶向藥物治療易產(chǎn)生耐藥性，因而常與化療藥物聯(lián)合使用。在最近的報(bào)道中，F(xiàn)ilho等[18]認(rèn)為，新輔助化療已成為臨床實(shí)踐中越來越多的三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)和HER-2陽性乳腺癌患者的首選治療策略。然而，Wuerstlein 等[19]認(rèn)為相比于新輔助化療，HER-2陽性型乳腺癌患者聯(lián)合分子靶向藥物和化療效果更佳。而來那替尼(neratinib)是一種新認(rèn)證的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療HER-2陽性乳腺癌。Zhao等[20]發(fā)現(xiàn)HER-2陽性型患者在新輔助化療中奈拉替尼聯(lián)合依維莫司或曲美替尼分別導(dǎo)致25%(1/4)和60%(3/5)的模型中位無事件生存期(event-free survival, EFS)增加100%。此外，HER-2陽性型常較早發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[21]。

1.4 基底樣型/三陰性型

基底樣型乳腺癌由于ER、PR 和HER-2表達(dá)皆為陰性，也稱為TNBC，侵襲性強(qiáng)，惡性程度極高，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，對內(nèi)分泌治療和靶向藥物治療皆不敏感，治療后易復(fù)發(fā)。相比于其他亞型，TNBC對化療藥物最為敏感，尤其是鉑類藥物，目前已被廣泛用于治療乳腺癌易感1蛋白(BRCA1)過表達(dá)的TNBC[22]。然而，化療藥物雖可改善部分TNBC患者的生存期，但部分患者常因全身毒副作用較大而無法耐受高強(qiáng)度的全身化療。此外，由于存在個(gè)體差異性，鉑類化療藥物對TNBC的療效常不穩(wěn)定，且易產(chǎn)生耐藥性。分子靶向藥物近年來也成為了治療TNBC的研究熱點(diǎn)。研究表明，BRCA1/2突變的TNBC聯(lián)合使用鉑類化療藥物和聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑后，腫瘤生長明顯受到抑制[23]。雄激素依賴的TNBC常伴有PI3K通路激活，聯(lián)合應(yīng)用雄激素受體阻斷劑和PI3K抑制劑療效更佳[24]。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和納米藥物對TNBC也有較好的治療效果，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

2 乳腺癌分子分型的DBT征象

乳腺癌各分子亞型具有一定特異性的DBT征象。乳腺癌DBT征象大致可分3類，包括直接征象、間接征象以及繼發(fā)征象。直接征象指的是乳腺腫塊影、惡性鈣化影或腫塊伴惡性鈣化影；間接征象包括結(jié)構(gòu)扭曲、不對稱高密度影及導(dǎo)管擴(kuò)張；繼發(fā)征象則指乳腺癌病灶引起的周圍組織病理改變，包括皮膚局部增厚、酒窩征、暈征、乳頭內(nèi)陷及腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

2.1 直接征象

研究表明腫塊影是乳腺癌各分子亞型最常見的DBT直接征象，各亞型間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[25]。然而，也有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)Luminal A型、Luminal B1型和TNBC在DBT上腫塊影多見，而HER-2陽性型少數(shù)表現(xiàn)為腫塊影[26]。乳腺癌各分子亞型間早期病灶的腫塊大小無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[25]，主要原因是早期乳腺癌病灶體積小，病灶形貌特征不明顯。當(dāng)乳腺癌病灶達(dá)到一定體積時(shí)，各分子亞型間會存在一定差異性。Castaneda等[27]發(fā)現(xiàn)Luminal A型和Luminal B型腫塊最大徑常<2 cm，而HER-2陽性型和三陰性型病灶最大徑>2 cm。各分子亞型乳腺癌腫塊的形態(tài)、邊界及邊緣等存在一定差異性，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。其中，Luminal A型和Luminal B型腫塊形態(tài)常不規(guī)則，而三陰性型和HER-2陽性型形態(tài)較為規(guī)則。毛刺的形成過程緩慢，常見于Luminal A型和B型乳腺癌[29]。Luminal A型和Luminal B型的邊界常不清楚，Luminal A型有長毛刺，Luminal B型為短毛刺，而TNBC大多為邊界清楚、邊緣光整的腫塊影，僅少部分腫塊邊界不清。導(dǎo)致上述腫塊毛刺差異的原因普遍認(rèn)為與腫瘤的ER、PR及Ki-67表達(dá)水平，組織學(xué)分級和乳腺腺體類型有關(guān)。ER及PR表達(dá)陽性的乳腺癌腫塊病理學(xué)分級較低，癌細(xì)胞生長速度相對較慢，更容易對周圍組織浸潤破壞，然后牽拉周圍庫珀韌帶后在影像上形成了毛刺征。相反地，TNBC激素受體水平表達(dá)低下，腫瘤細(xì)胞增殖速度較快，缺乏與周圍組織的密切相互作用過程，因而腫瘤邊緣較光整[30]。Ki-67作為一種評估腫瘤細(xì)胞增殖活性的可靠指標(biāo)，反映腫瘤細(xì)胞的增殖速度。多項(xiàng)研究表明，Ki-67的表達(dá)水平與毛刺的形成呈負(fù)相關(guān)[31-32]，即Ki-67表達(dá)水平越低，腫瘤毛刺征越明顯，這合理地解釋了Luminal A型腫瘤長毛刺，Luminal B型腫瘤短毛刺，而高表達(dá)Ki-67的TNBC毛刺征不明顯的現(xiàn)象。另外，乳腺腺體類型的不同也可以導(dǎo)致毛刺征差異，相比于致密型乳腺癌，腺體較少的乳腺癌常更易觀察到毛刺征，可能原因是腺體較少的乳腺癌腫塊常與正常腺體組織重疊較少，不易漏診。

鈣化影是另一個(gè)區(qū)分乳腺癌各分子亞型的關(guān)鍵DBT直接征象。多項(xiàng)研究表明，約50%早期乳腺癌患者DBT上僅表現(xiàn)為微小鈣化灶[33]。鈣化影在各分子亞型乳腺癌中的分布具有明顯差異性，且與HER-2的表達(dá)水平呈正相關(guān)[34]。HER-2表達(dá)陽性的Luminal B2型和HER-2陽性型乳腺癌DBT圖像上鈣化影常見，而HER-2表達(dá)陰性的三陰性型和Luminal A型則鈣化影少見[35]。除了與HER-2表達(dá)水平相關(guān)，乳腺癌鈣化灶的有無與ER表達(dá)水平的高低也存在一定關(guān)聯(lián)性[36]。在ER表達(dá)陽性的病患中，HER-2表達(dá)陰性者少部分伴有鈣化灶，但HER-2表達(dá)陽性者幾乎都存在鈣化灶，這也就合理解釋了Luminal A型乳腺癌常伴鈣化的現(xiàn)象。此外，鈣化灶的形態(tài)在乳腺疾病的診斷中尤為重要，與乳腺良性疾病粗大且形態(tài)規(guī)則(如點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀、顆粒狀、蛋殼樣、環(huán)狀鈣化等)的良性鈣化影不同，乳腺癌鈣化影在DBT圖像上表現(xiàn)為細(xì)小而不規(guī)則的致密影，比如泥沙樣、細(xì)線樣、分枝狀及微小鈣化等[37]。Kuwabara等[38]發(fā)現(xiàn)Luminal A型、Luminal B型和HER-2陽性型乳腺癌鈣化影基本上都呈沙礫樣。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Luminal A型和B型乳腺癌鈣化多為無定形，呈簇狀分布，HER-2陽性型鈣化呈蠕蟲狀、細(xì)小多形性或線樣分枝狀[5]。導(dǎo)致上述差異的原因可能是研究樣本不同或者DBT對微小鈣化的顯示性能不足。

綜上，在DBT圖像上，Luminal A型和B型乳腺癌一般表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、邊界模糊、帶有毛刺的腫塊影，常伴隨無定型或沙礫樣鈣化；HER-2陽性型和TNBC腫塊一般形態(tài)規(guī)則、邊界清楚，邊緣光整。HER-2陽性型常伴隨蠕蟲狀、細(xì)小多形性或線性分枝狀鈣化，而三陰性型幾乎無鈣化。

2.2 間接征象以及繼發(fā)征象

截至目前，關(guān)于乳腺癌各分子亞型的DBT間接征象及繼發(fā)征象的研究較少，主要原因是乳腺癌間接征象及繼發(fā)征象受患者年齡、病程長短及病灶原發(fā)位置等多種因素影響，不同分子亞型間很難進(jìn)行比較。其中，關(guān)于間接征象及繼發(fā)征象的研究主要集中在結(jié)構(gòu)扭曲、不對稱高密度影及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。大部分研究表明結(jié)構(gòu)扭曲和不對稱高密度影在HER-2陽性型及TNBC中更多見。但也有研究發(fā)現(xiàn)早期Luminal B型乳癌腺DBT圖像上僅表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)扭曲[39]。乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與Ki-67的表達(dá)水平呈正相關(guān)，即隨著Ki-67陽性表達(dá)水平的增高，淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目呈上升趨勢[40]。然而，在Ki-67表達(dá)陽性的乳腺癌病例中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目在部分研究間結(jié)果存在差異，主要原因是Ki-67陽性表達(dá)分級標(biāo)準(zhǔn)不同、病例組年齡劃分及納入研究的樣本量不同[31]。

3 結(jié)語

相較于傳統(tǒng)的全視野數(shù)字乳腺攝影(FFDM)，DBT技術(shù)克服了腺體組織重疊影響的局限性，提高了乳腺癌病灶邊緣的顯示率。通過乳腺病變的DBT影像表現(xiàn)，可以大致判斷病變的良惡性程度。同時(shí)，基于乳腺癌各分子分型的DBT征象具有一定特異性，尤其是直接征象，為了解不同分子分型乳腺癌的生物學(xué)行為提供了新視角。雖然DBT檢查無法取代病理檢查，但可在穿刺活檢前或?yàn)閭€(gè)性化治療方案制定提供重要參考。

雖然對乳腺癌各分子亞型DBT征象的研究取得了一定進(jìn)展，但DBT技術(shù)在我國尚未大規(guī)模開展應(yīng)用。目前乳腺癌的篩查仍以FFDM為主，應(yīng)用DBT技術(shù)篩查的病例數(shù)仍較少。此外，對于乳腺癌各分子亞型DBT征象的認(rèn)識仍存在不足，尤其是關(guān)于各分子亞型乳腺癌的DBT間接征象和繼發(fā)征象，這一定程度上是因?yàn)镈BT技術(shù)無法完全展示乳腺癌病灶本身。此外，大多數(shù)研究對分子分型間DBT征象的認(rèn)識存在分歧，主要原因是納入研究的樣本量不一致。因此，通過DBT聯(lián)合其他影像檢查手段，并應(yīng)用人工智能分析典型影像表現(xiàn)，對于進(jìn)一步診斷和鑒別診斷乳腺癌各分子亞型具有重要意義，且有助于從影像學(xué)角度早期評價(jià)乳腺癌的生物學(xué)行為及預(yù)后，同時(shí)為臨床治療提供客觀依據(jù)。