堅持自主創(chuàng)新，解決醫(yī)學(xué)科研中的“卡脖子”問題

每周四，來自不同學(xué)科的頂尖專家匯聚在北京協(xié)和醫(yī)院疑難病會診中心——他們會共同為疑難病和罕見病患者和家庭提供診治方案。疑難、罕見病是診療挑戰(zhàn)較大的疾病領(lǐng)域，也是全球共同的重大公共衛(wèi)生問題。在這一背景下，醫(yī)學(xué)科研尤為重要。參與會議的除了全國323家罕見病診療協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院的醫(yī)生們，還有從事基礎(chǔ)研究的科學(xué)家。這既是一場針對患者的大型專家會診，也是一場針對基礎(chǔ)與臨床交叉的多學(xué)科聯(lián)合課堂，冷泠是這門課的基礎(chǔ)研究會診專家之一。

“多種感染性疑難病或罕見病由于缺乏近似模擬人體組織生理環(huán)境和病理特征的體內(nèi)外模型，難以進(jìn)行疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制研究，制約了創(chuàng)新藥物的研發(fā)。”冷泠說。針對上述醫(yī)學(xué)科研中的痛點難點和人民健康的需求，冷泠團(tuán)隊長期聚焦于細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境對細(xì)胞功能的調(diào)控研究，并基于細(xì)胞和基質(zhì)的相互作用，進(jìn)行復(fù)雜類器官的構(gòu)建及其在感染性和罕見性疾病中致病機(jī)制和藥靶研發(fā)的研究，為疾病的發(fā)生和診治提供科學(xué)支撐。在科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和省部級項目等多個基金的支持下，冷泠以通訊作者身份在包括《自然·通訊》（Nature Communications）、《細(xì)胞通訊》（Cell Reports）、《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）、《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）等國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文十余篇，在國內(nèi)外研究領(lǐng)域內(nèi)產(chǎn)生了廣泛影響。

深耕基質(zhì)組學(xué)和類器官領(lǐng)域多年，冷泠在這一領(lǐng)域中已是不少人眼中的可靠前輩。然而，在疑難、罕見病領(lǐng)域，她自認(rèn)為仍是一名新手。盡管她已經(jīng)帶領(lǐng)團(tuán)隊圍繞感染性和罕見性疾病領(lǐng)域的重大科學(xué)問題和臨床需求，在基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究上取得了一系列成果，并形成了自主創(chuàng)新的核心技術(shù)。但在冷泠自己看來，這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠——與疑難、罕見病患者所面臨的困境相比，她所取得的成就只是“杯水車薪”，在這條路上，她還有太多的知識要學(xué)、太多的險峰要攀。

從軍事醫(yī)學(xué)研究院到北京協(xié)和醫(yī)院，走進(jìn)醫(yī)學(xué)科研的世界

由于好奇心重、喜愛新鮮事物，冷泠從小就對科學(xué)充滿興趣，立志將來從事科研工作。在她就讀高中之際，恰逢生命科學(xué)蓬勃發(fā)展，冷泠便一頭扎進(jìn)了這個前景廣闊的賽道。不過那時的她從未想過今后具體的研究方向，只是一步一步夯實基礎(chǔ)，是她的導(dǎo)師賀福初院士將她帶入蛋白質(zhì)組學(xué)的世界。畢業(yè)后的冷泠順其自然地選擇了留在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院工作。然而，她并沒有像多數(shù)人一樣延續(xù)此前的研究。“我們是軍人，要服從命令，為人民服務(wù)。哪里有需要，我們就應(yīng)該去哪里。”于是，冷泠加入了野戰(zhàn)輸血研究所的干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)全軍重點實驗室。也是從這時起，她開始了漫漫學(xué)術(shù)生涯中的干細(xì)胞領(lǐng)域相關(guān)工作。

野戰(zhàn)輸血研究所的特色與專長是創(chuàng)傷救治，簡單地說，就是對人體受到損傷的器官進(jìn)行組織修復(fù)。最初，她是有些惶恐和迷茫的，畢竟，這意味著她將要踏入一個跨度不小的全新領(lǐng)域。但是，如今再提起這段往事，她欣慰地說：“非常有幸從生物化學(xué)與分子生物學(xué)方向轉(zhuǎn)向干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究，這對我的職業(yè)生涯來說舉足輕重。”因為這決定了她后來的科研方向，使她日后有機(jī)會走進(jìn)醫(yī)院進(jìn)行醫(yī)學(xué)科研，為維護(hù)人民生命健康貢獻(xiàn)更多的力量。

2019年，軍隊改革，冷泠面臨職業(yè)的重新選擇。“我們做干細(xì)胞與組織修復(fù)工作，不應(yīng)該僅停留在基礎(chǔ)研究上，而是要把它真正用到實際生活中，做以臨床需求和實際問題為導(dǎo)向的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。所以這次轉(zhuǎn)業(yè)是個好機(jī)會，在科研院所我已經(jīng)學(xué)習(xí)并工作過了，如果要進(jìn)行成果落地，醫(yī)院是最好的選擇。”她的目光首先瞄準(zhǔn)了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，她相信，在這所公認(rèn)的國家頂尖醫(yī)院的優(yōu)秀平臺，一定更有助于實現(xiàn)自己的理想和抱負(fù)。

巧合的是，在這一年，我國罕見病領(lǐng)域也發(fā)生了一件大事：2019年2月，國家衛(wèi)健委印發(fā)了《關(guān)于建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知》，遴選了罕見病診療能力較強(qiáng)、診療病例較多的324家醫(yī)院組建了全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，對罕見病患者進(jìn)行相對集中診療和雙向轉(zhuǎn)診。北京協(xié)和醫(yī)院則是全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的國家級牽頭醫(yī)院。全國的罕見病診療協(xié)作網(wǎng)剛剛組建，正是急缺各個學(xué)科高質(zhì)量人才的時刻。因此，冷泠正式加入北京協(xié)和醫(yī)院后，不僅作為引進(jìn)人才獲聘中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究員、獨(dú)立項目負(fù)責(zé)人，也是北京協(xié)和醫(yī)院的教授和干細(xì)胞質(zhì)控室負(fù)責(zé)人，并加入北京協(xié)和醫(yī)院罕見病研究的大團(tuán)隊中。這是罕見病第一次在真正意義上與冷泠的研究世界產(chǎn)生切實的聯(lián)系。

堅持自主創(chuàng)新，技術(shù)手段與機(jī)制研究并同發(fā)展

“多種疑難病是由于組織細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix， ECM）的改變而導(dǎo)致發(fā)病的。ECM成分、結(jié)構(gòu)、硬度和豐度的失調(diào)會導(dǎo)致多種病理狀況，甚至誘發(fā)致死性疾病。然而，迄今為止，ECM作為重要的組織微環(huán)境如何調(diào)控細(xì)胞的功能研究尚處于空白。”冷泠說。在早期的研究中，冷泠等人首次應(yīng)用基質(zhì)組學(xué)技術(shù)鑒定可用于皮膚罕見病T細(xì)胞淋巴瘤（MF型）早期診斷的ECM生物標(biāo)志物，以減少此類罕見病的臨床誤診率來提高患者的生存率。然而，ECM研究與普通胞內(nèi)蛋白研究手段非常不同，為了研究ECM對細(xì)胞的調(diào)控作用在疾病中的致傷機(jī)理和修復(fù)潛能，冷泠及其科研團(tuán)隊利用很長一段時間突破了ECM蛋白難獲取、樣本前難處理和缺乏有效定義的數(shù)據(jù)庫等多方面技術(shù)問題，創(chuàng)建了基于激光顯微切割結(jié)合組織工程技術(shù)的空間基質(zhì)組學(xué)技術(shù)。2022年7月，冷泠團(tuán)隊在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上前后分別發(fā)表了基于空間基質(zhì)組學(xué)技術(shù)揭示表皮干細(xì)胞龕的基底膜ECM蛋白對細(xì)胞功能的調(diào)控機(jī)理的研究性論著。上述研究突破了ECM在組織穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下基于空間信息和組織內(nèi)部異質(zhì)性的研究瓶頸，并獲一項專利授權(quán)。其中，空間基質(zhì)組學(xué)技術(shù)揭示表皮干細(xì)胞龕ECM蛋白TGFBI調(diào)控干細(xì)胞功能的研究成果被作為F1000Prime（一個根據(jù)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域全球領(lǐng)導(dǎo)者意見評級和評價的科研論文推薦服務(wù)系統(tǒng)）亮點文章推薦和好評，學(xué)界專家認(rèn)為“此研究闡明了基底膜ECM作為干細(xì)胞龕的重要性，其所形成的數(shù)據(jù)集對于理解皮膚中ECM分布和功能具有很高的價值。”

值得一提的是，冷泠團(tuán)隊利用ECM促進(jìn)干細(xì)胞功能這一特性，創(chuàng)建了一種具有表皮、真皮和皮下組織完整細(xì)胞極性的皮膚類器官，和富含毛囊和皮脂腺等附屬器及不同神經(jīng)細(xì)胞類型的神經(jīng)系統(tǒng)。相比2D細(xì)胞體系，類器官能夠模擬真實器官的3D結(jié)構(gòu)、細(xì)胞類型組成和功能的特定方面，展現(xiàn)了形態(tài)發(fā)生中組織內(nèi)不同細(xì)胞類型的分類和系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的更高層次重組，能夠體現(xiàn)疾病過程中組織器官在不同細(xì)胞類型間物理和化學(xué)的相互作用，可以更好地用于模擬器官組織的發(fā)育過程及生理病理狀態(tài)的近似體內(nèi)真實特征。冷泠團(tuán)隊還意外發(fā)現(xiàn)類器官移植能夠促進(jìn)硬皮病（一種皮膚罕見病）毛囊、汗腺和血管的再生，同時，類器官治療可以顯著降低皮膚纖維化的真皮厚度和組織內(nèi)的炎癥程度。上述兩項研究連續(xù)兩期受邀期刊封面發(fā)表在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）上。“類器官治療罕見病的這項研究展現(xiàn)了類器官作為潛在的新型干細(xì)胞療法，在為罕見病患者提供診治方案方面存在的巨大潛力和價值，這對罕見病無藥可醫(yī)的困境提供了新的方向，是未來罕見病患者的福音！”冷泠興奮地說道。

“罕見病患者之所以看病難，一是因為單個疾病患病人數(shù)少，過少的需求導(dǎo)致這一領(lǐng)域的專業(yè)醫(yī)生和可用藥品少；二是因為患病樣本數(shù)太少，醫(yī)學(xué)界缺乏足夠的樣本量進(jìn)行深入研究。但由于80%以上的罕見病由遺傳因素導(dǎo)致，所以我們只需要取病人的一點血，利用體細(xì)胞重編程技術(shù)，就可以獲得病人的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，利用其誘導(dǎo)分化出多個可以代表患者的皮膚、心、肝、脾、肺等器官的多種類器官模型，從而替代患者進(jìn)行疾病的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和藥物篩選的精準(zhǔn)性和系統(tǒng)性研究，以推動罕見病基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化研究，以及創(chuàng)新藥物的研發(fā)。”提到這點，冷泠的語氣難掩振奮。

學(xué)以致用，率先投身抗擊新冠感染課題研究

新冠全球大流行的艱難時刻，冷泠團(tuán)隊響應(yīng)國家、組織的號召和布局，率先加入了針對新型冠狀病毒發(fā)病機(jī)制和藥靶篩選的一系列緊急的國家、院校等重大項目攻關(guān)。“那個時候恰逢年三十，但與時間賽跑，與病魔交戰(zhàn)，與國外團(tuán)隊競速，我們絲毫不敢懈怠，爭分奪秒，夜以繼日進(jìn)行COVID-19尸檢樣本研究。那是最難忘的一次春節(jié)假期，我們幾乎沒有怎么睡覺，把所有時間都用在解析數(shù)據(jù)上了。”功夫不負(fù)有心人，在院領(lǐng)導(dǎo)的支持下，冷泠團(tuán)隊與臨床團(tuán)隊合作，基于前期建立的空間蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，首次揭示新冠病毒驅(qū)動的炎癥導(dǎo)致心臟功能障礙的致病機(jī)理，研究成果發(fā)表在《細(xì)胞通訊》（Cell Reports）雜志上；與軍事醫(yī)學(xué)研究院李松院士/鐘武研究員團(tuán)隊合作，全球首個發(fā)表基于COVID-19臨床肺組織、肝組織和血液的蛋白質(zhì)組學(xué)和治療靶點研究，率先揭示了SARS-CoV-2感染導(dǎo)致肺部病理損傷及經(jīng)典和非經(jīng)典NF-κB通路炎癥因子風(fēng)暴的分子機(jī)制；與西南醫(yī)院卞修武院士團(tuán)隊合作，首次揭示了以單核細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性因子釋放導(dǎo)致缺血缺氧急性腦損傷病變，是單核細(xì)胞腦炎發(fā)生的重要機(jī)制。上述研究的4篇研究型論著均寫在了祖國大地上。成果發(fā)表在2020、2021和2023年的《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）雜志上，并成為2020年的封面亮點文章和2022年的首都前沿學(xué)術(shù)成果，單篇文章2年內(nèi)被引用130余次。

也是這次經(jīng)歷，打開了冷泠的思路，讓她不再被研究方向的數(shù)次轉(zhuǎn)變所困擾，而是由衷慶幸這些年的豐富研究經(jīng)歷。“經(jīng)歷新冠之前，我主要是做一些基質(zhì)生物學(xué)在類器官和組織工程的研究，從未想到把這些前期工作應(yīng)用到病原感染的研究中來。”冷泠回憶，“當(dāng)時我們想，當(dāng)人體被病原感染后，受感染者的某些器官組織會受到損傷，一般來說從病理上僅能看到損傷的結(jié)果，但并不清楚病原感染時間上和空間上的損傷過程，就無法準(zhǔn)確得知病原感染機(jī)制和宿主治療靶點。動物模型或2D培養(yǎng)單一細(xì)胞體系難以模擬病原感染組織的真實世界，制約了新藥研發(fā)的創(chuàng)新性。我們不可能對人進(jìn)行感染病原的實驗，那么類器官派上用場了。”類器官能夠近似模擬器官組織的發(fā)育過程及生理病理狀態(tài)的近似體內(nèi)真實特征。在基于類器官的功能表征、致病機(jī)制解析和藥靶研發(fā)的過程中，時空組學(xué)與干細(xì)胞前沿技術(shù)的有機(jī)結(jié)合占據(jù)了相當(dāng)重要的地位。“通過前期針對罕見病致病機(jī)制的研究經(jīng)歷，我們發(fā)現(xiàn)，我們的研究手段在病毒嗜性和感染機(jī)制研究方面具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢。”冷泠團(tuán)隊利用前期創(chuàng)建的皮膚類器官模型，首次為新冠病毒感染和脫發(fā)后遺癥之間的關(guān)聯(lián)提供了證據(jù)，相關(guān)研究結(jié)果以期刊封面形式已經(jīng)發(fā)表在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science），并成為當(dāng)年下載量最高的文章之一。

做一顆星星，照亮希望的方向

就科技成果轉(zhuǎn)化工作而言，與其他領(lǐng)域相比，醫(yī)藥科技成果因關(guān)乎民生健康，其轉(zhuǎn)化難度更大、要求更嚴(yán)、審批流程更長。面對這些難題，即便是從不服輸?shù)睦溷鲆矔挟a(chǎn)生遲疑的時刻，每當(dāng)這時，她就會想起學(xué)生時代的經(jīng)歷和導(dǎo)師的教誨：“在科學(xué)研究的過程中，最重要的是追求真理的過程中矢志不移的精神和解放創(chuàng)造力。”后來，這句話也成為冷泠在科研道路上前行的指路明燈，無數(shù)次給予她繼續(xù)前行的勇氣。“古人說：‘志之所趨，無遠(yuǎn)勿屆，窮山距海，不能限也。志之所向，無堅不入，銳兵精甲，不能御也。’意思是說，志存高遠(yuǎn)的人，再遙遠(yuǎn)的地方也能達(dá)到，再堅固的東西也能突破。科研人員想要在醫(yī)學(xué)科研上干成一番事業(yè)，必須在‘敢’字上下功夫。我們團(tuán)隊的理想是做出國際代表性的工作，堅持創(chuàng)新，不套路，不守舊。我們想做的是‘前無古人’的事業(yè)，做‘史無前例’的文章。只要是符合臨床要求的實際，只要有利于病人的健康恢復(fù)，就大膽地去試、去闖，在實踐中經(jīng)風(fēng)雨、長才干，成長為對醫(yī)院發(fā)展有作用、為社會所需要的有用人才。”冷泠說。“敢想與堅持”是冷泠個人的制勝法門，也是冷泠團(tuán)隊能夠接連產(chǎn)出驚人成果的關(guān)鍵。

實驗室里的光，不僅匯聚成了這些科研人員事業(yè)中的榮譽(yù)，也照亮了患者新生的方向。在當(dāng)前國家和院內(nèi)針對罕見病的一系列舉措和協(xié)和的良好平臺下，冷泠的工作進(jìn)展到目前為止相對順利。并且，在每周四的罕見病多學(xué)科會診上，通過與臨床團(tuán)隊的交流和合作，他們的一些研究也有幸派上過用場。“那一刻，我覺得我們的研究、我們的工作是真的非常重要，非常有意義，這就是我們的自我價值所在！”說到此處，冷泠眼中迸射出熠熠生輝的光。然而，若要使一項基礎(chǔ)研究成果穩(wěn)穩(wěn)地落在地上，所需要的時間和面臨的困難往往是成倍地增長，甚至最后的結(jié)果也常常不盡如人意。對此，冷泠心知肚明——她要走的，是一條格外崎嶇漫長的路，也許會走得很慢，但她絕不后退一步。

冷泠研究團(tuán)隊長期以來已經(jīng)形成臨床—科研一體化研究平臺與體系。從2019年到2023年，他們一直致力于利用干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)結(jié)合多組學(xué)大數(shù)據(jù)進(jìn)行感染性疑難病和罕見病的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，進(jìn)行多種類器官模型及相關(guān)數(shù)據(jù)庫的研發(fā)，尤其注重外胚層來源組織器官的疑難病與罕見病致病機(jī)制的相關(guān)問題。后續(xù)，在醫(yī)院疑難、罕見病大團(tuán)隊的平臺下，冷泠將繼續(xù)帶領(lǐng)團(tuán)隊利用類器官模型進(jìn)行感染性和與罕見性疾病相關(guān)的藥物篩選方面的工作，同時也會著手推進(jìn)相關(guān)干細(xì)胞藥物的臨床轉(zhuǎn)化工作。她說：“無藥可用，是橫亙在全球罕見病患者面前的一大難題，而這個問題在我國尤其突出。”長期以來，中國的罕見病患者用藥長期依賴進(jìn)口，但進(jìn)口藥數(shù)量稀少、價格昂貴、引進(jìn)難度大，只有極少部分罕見病患者有藥可用。“我們接下來的重點工作就是與更多單位合作，利用我們的類器官模型進(jìn)行更多的先導(dǎo)藥物的研發(fā)和測試。因為病人一直在等——他們在等我們的研究成果救命。只要我們早一步出成果，就有可能產(chǎn)出更多針對罕見病的特效藥，就會有更多的人獲救。”冷泠說，只要想到這一點，她就覺得自己更有動力，更有“熬夜的勁兒”了。

也許，與很多奮戰(zhàn)在醫(yī)學(xué)科研戰(zhàn)線上的科學(xué)家一樣，冷泠只是他們的奮斗縮影；也許，在醫(yī)學(xué)發(fā)展進(jìn)程的浩瀚星空中，她只是其中一顆并不起眼的星，但不可否認(rèn)的是，她始終熠熠生輝，拼盡全力地驅(qū)散黑暗，照亮新的方向。而世界醫(yī)學(xué)史上的每一座里程碑，就是每一位像她這樣平凡而偉大的醫(yī)學(xué)科研工作者，帶著夢想和信念，向著希望一步一步走出來的。

專家簡介

冷泠，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院準(zhǔn)長聘教授，博士生導(dǎo)師，北京協(xié)和醫(yī)院干細(xì)胞質(zhì)控室負(fù)責(zé)人，獨(dú)立項目負(fù)責(zé)人。2007年本科畢業(yè)于西北大學(xué)，2013年博士畢業(yè)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院（碩博連讀，導(dǎo)師：賀福初院士）。2013年到2019年于干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)全軍重點實驗室開展干細(xì)胞相關(guān)工作。2019年作為引進(jìn)人才轉(zhuǎn)業(yè)至北京協(xié)和醫(yī)院開展獨(dú)立性研究工作。

研究聚焦感染性和罕見病疾病領(lǐng)域的重大科學(xué)問題和臨床需求，創(chuàng)建空間蛋白質(zhì)組/基質(zhì)組技術(shù)解析器官損傷與再生的機(jī)制研究，以及組織疾病早期診療等科學(xué)問題。通過構(gòu)建多能干細(xì)胞來源的復(fù)雜類器官，結(jié)合空間/單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，從細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境研究感染性疾病和出生缺陷的罕見病在生理和病理發(fā)育過程中的細(xì)胞和蛋白層級的致病機(jī)理，并推動類器官在疾病治療和藥物篩選中的應(yīng)用。近5年來，以通訊作者身份在包括《自然·通訊》（Nature Communications）等國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文十余篇（總IFgt;270分），研究成果被《自然·細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）等多本雜志引用440次。其中，4篇文章受邀期刊封面，1篇文章獲得在線平臺H1 Connect（原F1000 Prime）亮點推薦，1篇文章獲得首都前沿學(xué)術(shù)成果獎，單篇文章引用超過135次，是同等水平領(lǐng)域內(nèi)期刊應(yīng)用率的30倍。擔(dān)任《自然·通訊》（Nature Communications）、《細(xì)胞通訊》（Cell Reports）等多個中國科學(xué)院一區(qū)雜志獨(dú)立審稿人。同時還是北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會感染專業(yè)委員會委員，研究成果獲得領(lǐng)域內(nèi)專家的廣泛認(rèn)可。