探索精微奧秘，做核酸納米世界的“工程師”

核酸，是脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的總稱，被認為是生命的最基本物質之一。自從19世紀末被發現以來，關于核酸的發現和研究，已經為人類破解生命的奧秘打開了一扇門；而在上海交通大學醫學院分子醫學研究院研究員楊洋眼中，這些記錄著龐大生命遺傳信息的生物聚合物，還有另外的“用武之地”——基于其分子識別和自組裝功能，以及優異的可編程性、良好的生物相容性等優點，核酸可以被視作一種精巧的分子信息材料或基礎的分子砌塊，通過精確組裝能衍生出很多自然界不存在的形態。以此為基礎構建的分子機器，可以在生物傳感、生物成像、智能藥物、納米機器、數據存儲等領域實現應用，進而打開物理、化學、生物醫學、工程學乃至信息科學等多學科交融發展的突破口。“理論上，一種材料可以衍生出無數種產品。從這個意義出發，以核酸為主要材料的分子機器應用可以說無可限量。我現在要做的就是以核酸材料為出發點，錨定核酸納米結構自組裝、磷脂膜精確調控、仿生功能納米結構和核酸信息存儲等主要研究方向，去探索其無限的可能性。”

興趣和幸運的相逢

“從個人成長的角度，我的經歷可以凝練為兩個關鍵詞，一個是興趣的驅動，一個是幸運的成長。”

幼年時，搬家的螞蟻、精彩的《動物世界》欄目、自然界的風火雷電……都是楊洋的興趣所在，這也為他多年后考取南開大學生命科學學院埋下伏筆。“在2001年有機會進入生命科學學院學習，是我成長路上第一次幸運的際遇。”4年的專業學習讓楊洋對于生命科學有了框架性的認識，而在中國科學院國家納米科學中心劉冬生教授課題組攻讀博士的經歷，則是他從學科啟蒙走向科學啟蒙的重要一步。

甫一入學，劉冬生教授關于“四鏈螺旋DNA結構”的研究就吸引了他的全部注意力。“區別于常見的DNA雙螺旋結構，真核細胞內天然存在的染色體端粒區內富含鳥嘌呤（G）的DNA序列可以4段為一組，形成近似正方形的螺旋堆疊，這些G-四鏈體與人類壽命、衰老乃至癌癥密切相關。值得注意的是，其互補方向上的富含胞嘧啶（C）的區域也可以在弱酸性條件下形成另一類有趣的四螺旋，稱作i-motif，利用它的酸堿依賴性我們可以構建一類靈敏的分子開關。”就這樣，再一次選擇從興趣出發，他在劉冬生教授的指導下正式踏上了科研的漫漫征程。

在楊洋攻讀博士期間，已有一部分歐美科學家嘗試利用DNA這種特殊的分子材料“編織”更大的結構，“就像我們用毛線來打毛衣、打手套、打圍巾一樣，利用DNA也可以‘編織’各種各樣的二維結構或圖案”。楊洋所說的“編織”，正是核酸納米結構自組裝的研究范疇。

平時對學生“高標準、嚴要求”的導師劉冬生，很快發覺到了楊洋的興趣所在。在結構DNA納米技術領域頗有建樹的華裔科學家、亞利桑那州立大學教授顏顥回國參會時，劉冬生教授為楊洋爭取了一次與這位業內翹楚交流的機會。在對談中，厚積薄發又滿懷熱忱的楊洋得到了顏顥教授的認可，并幸運地獲得了赴美開展博士后研究的機會。自此，楊洋關于核酸納米結構自組裝的了解和研究，也真正從“紙上得來”走到了“躬行致遠”。

在亞利桑那州立大學，楊洋逐步掌握了DNA“編織”技術的精髓，并躊躇滿志地開啟了多項研究。“那時我決心要在科研道路上‘大展拳腳’，最多時曾平行開展6項課題，經常工作到凌晨一兩點鐘。”楊洋回憶道，“但是這些工作中僅有少數達到了可以發表的水平，更多研究都因為種種原因未能實現預期的結果。盡管如此，我的導師始終耐心指導，并告訴我失敗本身也是科學研究的一大魅力，這給予了我極大的鼓舞和動力。”經過思考和總結，楊洋“所有的彎路都沒有白走”，連續發布的兩篇關于DNA納米結構組裝設計基礎原理的學術文章，成了他在這個領域嶄露頭角的標志。

在做出成果的同時，楊洋也思考著“下一步往哪里走”的問題。“領域內外的專家都認為DNA納米結構就像樂高零件，可以拼出各種各樣的事物。這個比喻指向了兩種解讀，從正面來看，DNA納米結構如同樂高一樣千變萬化、異彩紛呈、潛力無限；但從負面來看，樂高終歸是玩具，真的能賦予它前所未有的功能嗎？在我看來，這個答案是肯定的，因為飛天的‘神舟’、潛海的‘蛟龍’何嘗不是一顆顆螺絲、齒輪構建而成的呢？漫漫長路只待求索而已。”就此，探索如何將其他功能分子與DNA結構基礎結合起來，使其應用于更廣闊的場景，成了楊洋為自己定下的新目標。2012年年底，在顏顥教授的引薦下，楊洋前往美國耶魯大學醫學院，加入學術新銳林晨翔教授的課題組，開啟了新的征程。

“這又是一段幸運的時光，僅比我大一歲的林教授作為耶魯大學最年輕的學術帶頭人之一，充滿了科研的熱情與活力。他亦兄亦友，生活中春風化雨，科研上細致入微，從實驗室的建設、科學思維的展開和實驗數據的討論，帶領我全方位多角度地提升了自己，讓我邁過了科研路上‘看山不是山’的關鍵門檻。”這一階段，楊洋開始挑戰利用DNA組裝結構框架來束縛和操控磷脂雙分子層這一艱巨的任務，并在這一前沿領域取得了亮眼成果。相關論文先后兩次發表于《自然·化學》（Nature Chemistry），為DNA納米結構工具在生物膜相關的基礎和應用研究方面打開了一道全新的大門。

興趣催生動力，良師指明方向。在興趣和幸運之間，楊洋的科研之路行穩致遠、捷報頻傳，而他回國報效、投身更廣泛實踐的經歷，也正于此時悄悄揭開序章。

祖國和時代的呼喚

“要從自己眼前的小領域里面稍稍跳出來一些，要具有更遠大的志向和理想，然后學以致用。”

2017年，楊洋接到了恩師劉冬生的電話。“當時劉老師語重心長地說：‘世界正在起變化，未來科學研究的重心會在中國，國家有對人才的期許和要求，也有充裕的資源和機遇，你開始準備和計劃了嗎？’一語驚醒夢中人，在美國習慣閑適生活的我瞬間感受到了壓力和責任。這通電話讓我意識到，無論是在科研或是在時代的道路上，我都應該邁出新的一步，回到祖國發光發熱了。”

抱著這樣的想法，楊洋以研究員的身份入職上海交通大學醫學院分子醫學研究院（以下簡稱“研究院”）。研究院所屬的上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院科研平臺，給了楊洋更近距離接觸臨床醫學的機會，研究院院長譚蔚泓院士“利用核酸為代表的分子工具解決臨床醫學重大問題，服務人民健康”的強烈信念也深深地影響了他。在國家“四個面向”方略的指引下，楊洋再一次出發，投入新一輪的科研攻關中，并在全息病毒模擬、囊泡可控制備、生物醫學工具開發等前沿方向均取得了一系列創新性成果。

“生命活動的關鍵場域在納米尺度，四類生物大分子組裝而成的結構形態涌現出諸多功能，并在億萬年進化中留下了最強者。”楊洋介紹道，“例如各類病毒、各種細胞內外囊泡，它們與細胞的相互作用精準而高效，用我們組裝的核酸納米裝置來精準學習和模擬這些生命元件和體系，可以最大化地發揮其優勢，創造全新的工具服務于生物醫學研究。”圍繞生命元件功能模塊模擬的科學問題，楊洋構建了全息仿病毒多面體核酸納米框架，探索了框架內外修飾分子的理化參數與仿生效應之間的關系，實現了精準的功能化調控。利用核酸納米框架構建仿病毒裝置器件，他還在大小、形貌、外部識別分子修飾、內部遺傳物質搭載等因素上全面模擬天然病毒，設計制備了具有正二十面體對稱性的框架核酸；并利用其內外拓撲的唯一性和全面可尋址性，對其外部和內部模塊進行精準修飾，實現了框架外部病毒功能蛋白展示和內部病毒基因組高效包裝。在研究過程中，楊洋與合作者共同構建了病毒蛋白可控展示的分子裝置，為相關研究提供了安全、簡潔、可控的工具平臺，并為藥物驗證和疫苗開發提供了新思路。

與此同時，楊洋從囊泡可控制備角度入手，打破直接合成單一尺寸脂質體的傳統思維，利用框架核酸作為負載包覆脂質體以調節其密度，并通過密度梯度離心實現了脂質體依據大小精確高效的分選，進一步利用分選脂質體研究了基于量化曲率的仿分泌囊泡細胞理化反應。這一技術使大規模制備尺寸均一的脂質體成為可能，也為功能膜蛋白研究、外泌體分選、納米載藥體系構建等重要研究方向提供了新的工具選擇。

基于核酸納米框架構建的分子工具在檢測、調控和遞送方向具有顯著優勢和巨大潛力，楊洋團隊還開發了具備功能元件協同效應的核酸納米框架分子器件，在一些具體場景中展示了這些納米器件在標志物檢測、病毒侵染阻抑、基因靶向遞送等生物醫學應用上的能力。通過總結前期的成果和經驗，目前已有更多通用、高效、精準的分子裝置進入系統性開發階段。這些研究成果發表在《自然·化學》（Nature Chemistry）、《美國化學會會刊》（JACS）、《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition）等化學領域的知名刊物上，并獲得國際同行的廣泛認可和引用。

充分運用核酸納米框架這一前沿化學生物學工具，楊洋團隊在為相關研究提供基礎性、決定性的支持的同時，不斷提出和整合適用于不同應用場景的關鍵性、變革性解決方案，充分挖掘其在生命體系的化學模擬與構建、生物功能導向的自組裝體系構筑和精準高效診療技術開發等方面的巨大潛力。對于像楊洋這樣的年輕人，團隊的領導者、領域內的先行者譚蔚泓院士、樊春海院士對他們寄予厚望，并號召他們“要從自己的小的領域里面稍稍跳出來一些，要具有更遠大的志向和理想，然后學以致用”。而在前沿領域奮斗不輟的楊洋，也正在追求科研與應用相平衡的道路上，踐行著這則箴言。

現在到未來的延續

“對現在所做的科研成果進行驗證，在更廣闊的領域尋求學科交叉融合發展的可能，這將是一個龐大而意義深遠的工程，需要我和我的團隊、我的學生共同完成。”

導師的悉心教導、寬容和支持，曾是求學期間楊洋得以成長的重要動力；如今作為團隊的負責人，他同樣期待以這樣的方式惠及后來人。

在楊洋看來，科研之路永無止境，遇到困難和挫折是行走其間的常態，樂觀的心態是應對這些狀況的不二法門。“科研中的挫折，我甚至不將其定義為挫折，而是把它當作一個可以解決的問題去分析研究，這是支持我一直走在科研道路上的巨大動力。”這一態度也在共同進步的過程中逐漸成為楊洋團隊的共識。在連續兩項國家自然科學基金面上項目和科技部國家重點研發計劃項目的支持下，團隊逐漸成長為一支科研實力強勁、學科特色明顯的年輕團隊；而楊洋對于學生自主性、多樣性研究的引導和支持，也成為開拓相關研究新思路、新方法乃至全新研究領域的重要動力源。

談及未來發展，楊洋坦言，將核酸納米框架仿生裝置相關成果應用于重大疾病的醫學轉化和產業化，將是他和團隊擁抱產業的第一步。屆時，他們不僅可以為癌癥等重大疾病的早期檢測和診療提供一類基礎性工具，更可以設計納米機器人進行精準給藥，并有望進一步用于修復器官、去除癌變細胞或更換有缺陷的人體基因等精準醫療場景。與此同時，他們也積極探索DNA存儲技術發展的可能性，為其提供堅實的理論和模型基礎。從對自然科學好奇的孩童，到投身研究樂以忘憂的科學工作者，楊洋的初心始終未變——“目前人類對世界的認識不過九牛一毛，還有廣闊的世界等待我們進一步發掘和認識。”楊洋笑著說道，“核酸納米領域同樣有著廣闊的空間有待探索，而我們要做的，就是立足當下、開拓邊界，探索更多的‘合作方案’和應用場景。在這個過程中，如果我能在任何一個方面前進哪怕一小步，我都會高興得不得了。這是我的興趣所在，也是我的動力所在。”