視網膜靜脈周圍炎中西醫藥物診治的研究進展

何乾尚 黃鎖義

(右江民族醫學院 1附屬西南醫院暨百色市人民醫院眼科，廣西 百色 533000；2藥學院；3廣西高校右江流域特色民族藥研究重點實驗室)

視網膜靜脈周圍炎，即Eales病或青年復發性視網膜玻璃體積血。該病首先由英國學者發現并定義為視網膜靜脈疾病，后經深入研究發現視網膜動靜脈均存在炎性反應，且病因不明，暫將其歸類為一類具有視網膜周圍血管異常或炎性反應、反復性出血等表現的臨床綜合征〔1〕。由于本病較為少見，國內對該病的報道較少。現為進一步研究視網膜靜脈周圍炎的發病及診治，本文對視網膜靜脈周圍炎的最新進展進行綜述。

1 視網膜靜脈周圍炎概況

2007版國內視網膜靜脈周圍炎的分期標準將視網膜靜脈周圍炎分類為4個時期。周必業等〔2〕根據標準進行了更詳細的分期：Ⅰ期：即炎癥期，視網膜大小靜脈血管周圍炎癥伴淺層出血。Ⅱ期：即缺血期，毛細血管無灌注，新生血管出現于視網膜、視盤。Ⅲ期：即增殖期，視網膜及其周邊出現玻璃體積血與纖維血管增殖。Ⅳ期：即并發癥期，牽拉性或牽拉性合并孔源性視網膜脫離、新生血管性青光眼、并發性白內障與黃斑前膜等。新的分期標準能夠更為客觀準確的對待疾病進展，評估嚴重程度，以便能采取更有效的治療方法〔3〕。

2 視網膜靜脈周圍炎發病相關因素

視網膜靜脈周圍炎發病初期臨床表現主要為視網膜邊緣及其周邊血管炎性病變及滲出，隨病程發展常繼發血管閉塞性病變或視網膜反復出血遷延不愈，進而引發視盤視網膜的血管新生，隨即出現玻璃體積血與牽拉性視網膜脫離，發生或新生血管性青光眼、白內障等加重病情的并發癥〔4〕。由于本病并不常見，對于發病機制的研究較為稀少，發病機制學說主要以自身免疫與炎癥因子等有關。

趙娜等〔5〕應用Luminex技術，對視網膜靜脈周圍炎的不同疾病組與對照組進行血清輔助性T細胞1亞群分泌的腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ及輔助性T細胞2亞群分泌的白細胞介素(IL)-4濃度進行監測。視網膜周圍神經炎的特征性表現是微血管病變，其主要影響因素可能是TNF-α的升高與IFN-γ的溶細胞效應損傷內皮細胞。血清中T細胞因子濃度升高明確且伴有輔助性T細胞(Th)1/Th2升高，故免疫功能紊亂可能是由于血清T細胞亞群失衡所引起。考慮T淋巴細胞亞群失衡可能是視網膜靜脈周圍炎的發病主要因素。有學者在視網膜靜脈周圍炎患者周圍血中對炎性細胞浸潤的免疫表達進行研究，發現視網膜上下均存在T細胞介入的淋巴浸潤，在玻璃體視網膜增生期T細胞浸潤可能起關鍵作用〔6〕。

左煒等〔7〕根據研究推測，性激素代謝水平與視網膜周圍神經炎發病相關。睪酮經TNF-α誘導CD8+與CD4+雙陽性胸腺細胞的凋亡。性激素異常升高會促使T 細胞功能加強，進而出現抗原呈細胞功能增強，致使血-視網膜屏障破壞。基于此，視網膜自身抗原的免疫系統暴露使視網膜周圍血管發生輕微炎癥，隨時間變化炎癥向周圍擴散，多處血管受累，視網膜及玻璃體中新生血管形成并伴有大量出血，宏觀表現為視網膜靜脈周圍炎的臨床表現〔8〕。

冀向寧等〔9〕對吸煙與視網膜靜脈周圍炎之間的關系進行研究發現，吸煙使一氧化氮(NO)含量下降、內皮縮血管肽(ET)-1含量增加，引起視網膜血管發生舒縮性功能紊亂、血小板凝聚和內皮細胞過度增殖，引發視網膜周圍血管炎癥，促進疾病發展。視網膜靜脈周圍炎早期神經型NO合酶(nNOS)產生NO，以擴張血管、增加血供等對視網膜細胞起保護作用。但隨疾病進展，nNOS活性降低，誘導型NO合酶(iNOS)生成過量NO，通過細胞抑制作用及細胞毒作用參與損傷機制〔10，11〕。已有研究〔11〕表明視網膜損傷和 nNOS表達下降和iNOS表達升高所致高濃度NO有關。綜上，王志學等〔12〕推斷在發病初期，構成型NO合酶(cNOS)起主要作用，進展期則是由于cNOS合成NO的減少，出現視網膜微循環障礙致病。

有研究表明〔11〕，抗中性粒細胞抗體對視網膜靜脈周圍炎的診斷具有特異性，既可代表通過血清學標志進行診斷，又可以表現出疾病的活動與進展。依照周必業〔3〕的新型分期，髓過氧化物酶(MPO)和蛋白酶(PR)3在視網膜靜脈周圍炎的各時期均存在一定變化規律，二者同時檢測可增強診斷。

3 傳統醫學治療

3.1單味藥治療 傳統醫學中，治療眼底出血、新生血管等癥狀的常用中藥主要有當歸、三七、連翹、決明子、桑葉與蒲公英等〔13〕，并依照不同證型選用不同藥材搭配使用。

3.1.1當歸 當歸性溫味甘、略辛，主歸肝心經，可止痛活血、治療血虛眩暈。當歸多糖可提高免疫細胞活性進而調節免疫，并可促進巨噬細胞增殖并增強活性使NO表達升高、增加外周CD4+細胞數量，提高免疫球蛋白(Ig)M與IgG水平，減輕炎癥反應〔14〕。

3.1.2三七 三七性味甘溫，歸肝胃經，可消腫止痛、止血化瘀。三七皂苷可抑制TNF-α、iNOS、IL-1β和IL-6水平，發揮抗炎作用。三七總皂苷可以促進T、B淋巴細胞增殖。三七多糖Ⅱ可促脾淋巴細胞轉化增殖，三七多糖Ⅱb可以促進IL-2分泌，從而調節免疫〔15〕。

3.1.3連翹 連翹性味苦寒，主歸心、肺，可抗炎鎮痛、消腫散結〔16〕。連翹脂素可調控iNOS、絲裂原活化蛋白酶(MAPK)與血紅素氧合酶(HO)-1三條炎癥通路達到抗炎目的。牛蒡子苷元可抑制核轉錄因子(NF)-κB信號通路發揮抗炎作用。連翹酯苷A對全身內毒素血癥小鼠具有調節性T細胞從而達到免疫調節的功能〔17〕。

3.1.4決明子 決明子味甘性微寒，主歸肝與大腸，能夠明目潤燥。決明子多糖可抑制小膠質細胞阿米巴樣變，進而保護青光眼個體視網膜細胞。其視網膜細胞的保護作用以抑制視網膜細胞凋亡為主。 決明子多糖通過巨噬細胞刺激、補體系統調節發揮免疫調節作用。其作用發揮與激活iNOS釋放NO，促進炎性因子分泌有關〔18〕。

3.1.5桑葉 桑葉性寒味苦，主歸肝肺，可疏風潤燥、明目清肝。桑葉水提物可抑制IL-1β誘導的NO與前列腺素E2釋放，并抑制iNOS和環氧化酶(COX)-2表達發揮抗炎作用〔19〕。桑葉多糖可顯著提高脾淋巴細胞的有絲分裂、活化T細胞調節免疫〔20〕。

3.1.6蒲公英 蒲公英性味寒苦、甘，主歸肝、胃。可解毒清熱，消腫散結，主治目赤瘰疬、咽痛肺腸癰。其能抑制炎癥因子NO分泌與IL-1β生成，降低iNOS、COX-2等蛋白促炎基因表達，抑制TNF-α 和細胞間黏附分子(ICAM)-1的表達從而降低血管內皮細胞炎癥。蒲公英對免疫功能低下小鼠可提高TNF-α的表達、巨噬細胞吞噬指數與吞噬率并強化抗體生成〔21〕。

3.2地區治療特色 綜合國內已有研究，有關傳統醫學治療視網膜靜脈周圍炎的報道主要來自山東、浙江、河北、河南、湖北、廣西、四川等地區。結合各地區地方氣候與飲食等因素與致病特點因地制宜，對視網膜靜脈周圍炎進行傳統醫學特色化、個性化治療。

3.2.1華東地區 莊愛民以內眼組織與六經所屬臟腑相屬為基礎，視網膜靜脈周圍炎屬陰虛內熱，腎水困乏熱邪入脈，血溢絡外血熱侵目。故治療以涼血化瘀、滋陰止血為主〔22〕。中醫將視網膜靜脈周圍炎分為腎肺陰虛、火旺陰虛及肺脾氣虛，其中腎肺陰虛最為常見。徐富文等〔23〕認為此病乃血妄血熱入目而出血，應采用瀉火滋陰治療。徐潔慧等〔24〕以降火滋陰、祛瘀涼血進行治療，采用寧血湯辨證施治。祝蓮等〔25〕認為，視網膜靜脈周圍炎主要病機為心火旺盛、肝火內淤，陰虛火旺灼損經脈并侵襲于目。需改善血供并調氣理血采用滋陰涼血、化瘀止血的墜血明目飲輔助治療事半功倍。

3.2.2北方地區 劉文等〔26〕認為，視網膜靜脈周圍炎初發病因病機是血熱上涌、灼損目絡，中晚期病機為血瘀目竅。應于初期止血涼血、中期祛瘀活血、晚期溫養和血。金鑫等〔27〕認為視網膜靜脈周圍炎是血瘀于眼，瘀久化熱，致使長期反復出血，治療的關鍵均離不開涼血止血、散瘀清熱。羅偉〔28〕認為本病表為出血、里為血熱，應表里同治。應以血府逐瘀湯改善微循環、促進淤血吸收，減少滲出。王磊等〔29〕認為滋陰降火是治療視網膜靜脈周圍炎的主要原則。出血期止血化瘀，穩定期活血利下，吸收期散結為主。

3.2.3中南地區 曾平〔30〕認為應以清營透熱為主方可達標本同治。出血期止血散瘀，穩定期者活血止血，吸收期者軟堅散結。李亞敏〔31〕強調視網膜靜脈周圍炎的診療應重視眼與氣血的關系，認為“淤”貫穿疾病始終，氣血失調是該病發生發展的根本。治療以引經藥、收斂藥應用為主，注重全身氣機與眼的調暢，而后再行涼血清熱、化瘀理氣。劉書勤〔32〕認為該病主要是腎虧肝熱，虛火上炎、血熱妄行積于目竅。急性出血期給予寧血復明湯，病程長久、血瘀痰濕、眼內有白色結締組織者，給予軟堅化濁飲。

3.2.4西南地區 李淑琳等〔33〕根據疾病進展、臨床癥狀及中醫辨證，將視網膜靜脈周圍炎細化為早、晚兩期與肝火上炎和陰虛火旺證型兩種。早期寧血湯涼血化瘀，證型均用三七等涼血止血藥。在發病后期以活血化瘀，散結明目。曾明葵等〔34〕以滋陰利水，涼血散血為核心，以四妙勇安湯涼血散瘀。搭配三七等合用共奏滋陰利水、散血涼血之效。

綜上，傳統醫學治療視網膜靜脈周圍炎主要以活血化瘀為主，力求分期辨證施治，依照病情特點并結合地區特色選用不同的藥物進行治療。通過總結治療經驗與地區特色有助于進一步促進傳統醫學與現代醫學接軌的目的。

4 現代醫學治療

4.1臨床表現 視網膜靜脈周圍炎，患者雙眼多先后發病。早期眼前漂浮物及視物模糊。該病為特發性視網膜周邊血管阻塞性病變，小動靜脈均受累，無灌注區與新生血管形成常見。本病極易突發玻璃體積血，患眼表現為無痛性急劇視力下降。出血快速吸收后部分視力恢復，但玻璃體反復積血可致牽拉性視網膜脫離引發失明。眼底檢查可見視網膜周邊血管病變，小靜脈迂曲擴張伴視網膜淺層出。出血進入玻璃體可造成不同程度的血性混濁。嚴重可出現牽拉性視網膜脫離。

4.2常用藥物治療 視網膜靜脈周圍炎以止血、抗炎治療為主，可口服或球后注射糖皮質激素。新發出血時對癥處理即可。還可應用眼部治療常見藥物如復方血栓通、羥苯磺酸鈣及卵磷脂絡合碘及抗血管內皮生長因子(VEGF)類藥物等。

4.2.1復方血栓通 宋勇麗等〔35〕研究發現復方血栓通中的熊果酸、槲皮素和山柰酚等有效成分對Toll樣受體(TLR)、VEGF及MAPK等多個信號通路進行干預發揮抑制炎癥、血管增生等作用。

4.2.2羥苯磺酸鈣 羥苯磺酸鈣可減少白蛋白滲漏，降低毛細血管通透性，保護血眼屏障。同時抑制血小板活化、聚集與血管內皮細胞凋亡，降低血液黏稠度，維持血管壁的完整性，抑制p38、炎癥因子的活化〔36〕。

4.2.3卵磷脂絡合碘 卵磷脂絡合碘作為現階段臨床唯一口服有機碘，能夠促進甲狀腺素的合成，進而促進視網膜細胞新陳代謝，可降低出血風險、改善炎癥，對視網膜靜脈周圍炎的止血消炎具有明確療效〔37〕。

4.2.4抗VEGF類藥物 目前作用較好、效果明確的抗VEGF類藥物主要是雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普與康柏西普。VEGF與雷珠單抗等抗VEFG藥物相結合，能夠有效遏制血管新生，明確改善視網膜出血。雷珠單抗通過抑制多種血管活性物質的合成釋放，使得視網膜毛細血管通透性下降，改善血-視網膜屏障從而使視網膜滲出及水腫減少。同時雷珠單抗亦可降低紅細胞及血漿蛋白的凝集性，緩解并降低血管阻力，防止病情惡化〔38，39〕。

4.3非常用藥物治療 左煒等〔7〕通過研究推測性激素代謝水平與視網膜靜脈周圍炎發病存在相關性，故亮丙瑞林等促性腺激素釋放激素抑制劑的使用是否可以延緩疾病進展暫不研究，且亮丙瑞林等抑制作用存在高度可逆，對于男性發育及其他方面的影響亦具有可逆性。應用睪酮衍生物如達那唑，可通過反饋作用直接作用于垂體抑制促性腺激素的釋放，但有輕度雄激素作用，應用時應注意控制劑量，以免加重病情。

激素治療時還應注意止血與降眼壓，有研究證實，硝普鈉等血管舒張劑對改善微循環有明確效果，硝普鈉是NO的直接供體，無需微血管平滑肌細胞代謝促進NO釋放，進而擴張動脈和靜脈血管平滑肌，改善微循環〔40〕。謝桂軍〔41〕研究發現，口服更昔洛韋能夠降低炎癥反應水平，同時控制眼壓升高。

綜上，傳統醫學在診治視網膜靜脈周圍炎方面傳承了許多的常用藥物，借鑒傳統醫學是促進傳統醫學現代化的最佳方式。