經顱多普勒監測對肝大部切除術后肝性腦病的影響研究進展

楊樂 姜小紅 張文杰 侯旭

(聊城市人民醫院 1經顱多普勒室，山東 聊城 252000；2中原生物醫學研究院；3 肝膽外科)

我國肝癌患者發病人數占全球一半以上，同時大多伴有肝硬化，由其導致的經濟負擔也呈明顯上升趨勢〔1〕。國家衛生健康委發布的《原發性肝癌診療規范(2019年版)》中再次確認，肝切除術仍是肝癌綜合治療中最有效的根治性措施之一〔2〕。隨著技術不斷進步及圍手術期管理日臻完善，肝切除術成為相對安全的常規手術。但對于肝腫瘤位于肝中葉、數量多發、體積巨大或毗鄰重要管道的患者，手術根治意味著擴大的半肝切除，其術后并發癥仍難以避免。肝大部切除術是誘發術后肝衰相關肝性腦病(HE)發生的重要危險因素。若不能早期正確識別術后HE，可使患者失去及時救治及改善預后的機會。術后HE的發生與腦血流自動調節(CA)受損有著密切聯系。CA通過調節血管阻力保護大腦免于腦灌注壓(CPP)波動過大，確保穩定腦血流量(CBF)。CA損傷并不是一種全或無的現象，而是在不同患者或同一患者不同階段中可分級和可變動的。傳統的穩態方法缺乏評估動態CA所必需的時間分辨率。然而，經顱多普勒(TCD)作為一種無創、便攜式和無輻射的檢查方法，對CBF進行動態評估帶來了新希望。本綜述重點介紹TCD監測對肝大部切除術后HE的影響，為后續研究提供參考依據。

1 肝切除術后肝衰竭(PHLF)相關HE

PHLF早期臨床癥狀不具有特異性，隨著疾病進展，最終可表現為一組復雜的臨床綜合征，如凝血功能障礙、黃疸、HE、腹水等，是最常見且極易造成患者圍術期死亡的并發癥之一〔3〕。文獻報道其發病率在1%～32%之間存在較大差異〔4〕。PHLF是一個急或亞急性的過程，究其原因主要是術后殘余肝功儲備不足所致。肝切除的范圍過大和或剩余肝臟體積(FLR)過少，被認為是與PHLF發作相關的重要因素〔5,6〕。為了解決這一臨床棘手問題，隨之而來的是聯合肝臟分隔和門靜脈結扎二步肝切除術(ALPPS)這一革新術式的興起。ALPPS 可在術后早期較短時間內誘導FLR迅速增加,很大程度上減少了PHLF發生率〔6～8〕，但其安全性飽受爭議〔9〕。此外，導致PHLF的發生還可能與術中肝門阻斷所致的缺血再灌注損傷(HIRI)、膽小管損傷功能損害導致的肝內膽鹽蓄積、膽汁酸腸肝循環破壞、人體固有免疫受損及腸道微生物改變等有關。

既往觀點認為，當患者術后出現明顯精神神經癥狀(如嗜睡、昏迷)時才診斷為HE，進行干預及治療。現在則認為，HE是輕重程度不一的神經精神異常綜合征，是嚴重肝功能損害的一種表現，其預后取決于潛在肝病的嚴重程度，臨床病程及治療方法，與沒有HE的肝硬化患者相比，表現為明顯HE的肝硬化患者以人群為基礎的隊列中位生存時間僅為幾個月，且在1年內死亡風險增加2倍〔10〕。合并肝硬化的肝癌患者PHLF相關HE極少出現腦水腫，也無顱內高壓〔11〕。來自動物模型研究表明，腦微血管的星形細胞出現膨脹，血管收縮及誘導型一氧化氮合酶表達增加。此外，這些病理生理改變可在降低氨暴露或炎癥消除后改善〔12〕。近來，大量研究表明，神經炎癥和神經元細胞死亡是HE的病理特征，而明顯HE發作可導致不可逆性，表現為肝移植后持續存在的神經系統紊亂癥狀。這從根本改變我們對術后HE作為可逆綜合征的認識〔12〕。若不能早期正確診斷術后HE，可能使患者失去及時救治及改善預后的機會。

2 術后HE與CA

HE的發病機制至今尚不清楚。慢性肝病肝硬化可導致肝細胞功能障礙。在此基礎上，肝大部切除術中需多次及較長時間阻斷肝門，可發生不同程度的HIRI，使得肝臟代謝解毒功能進一步降低〔13〕。術后剩余肝臟體積過小更加重了肝功能損害〔14〕。同時，手術可嚴重影響機體的代謝、內環境穩定及術后應激反應。術后肝的再生涉及肝固有免疫系統受損也可常導致肝的代謝、生物轉化及分泌、排泄等功能紊亂，進一步加重肝損傷〔15〕。通常認為，在HE發生發展的過程中，可被血腦屏障阻止穿過的致病因子及其他自然穿過血腦屏障的分子(例如氨)進入大腦，并刺激病理生理通路，從而造成神經系統損害和認知能力下降〔12〕。氨中毒學說是其主要機制之一，同時，炎癥介質及其他毒性物質的作用也備受關注，而肝大部切除術加重了這一病理生理過程。

研究發現，血氨入腦增多可使星狀膠質細胞對谷氨酰胺合成增加，導致腦細胞損傷，進而引發神經認知功能障礙。此外血氨還可改變興奮/抑制性神經遞質的比例，從而產生相關癥狀，并使患者的顱內血管CA功能發生紊亂〔16〕，PHLF則更加弱化了鳥氨酸循環對血氨的解毒作用。進一步的研究發現,高氨血癥可引起腦外周血管的腺苷水平升高，導致微循環血管的舒張，給予拮抗劑后可使顱內血管CA恢復正常，這說明腺苷可能是氨中毒學說引起CA受損的重要介質之一〔17〕。以上研究表明術后HE的發生與腦血管功能CA 受損有著密切的聯系。

CA是腦血管固有的一種內在保護機制。當動脈血壓或CPP在一定范圍內變動時，機體通過調節腦部細小血管收縮或舒張維持 CBF的相對穩定，避免出現腦組織低灌注或過灌注。根據其作用機理，目前將CA分為靜態及動態調節兩種模式。其中，動態CA代表的是血壓變化瞬間的即時變化，是機體自動調節的過程，靜態CA則代表血壓緩慢變化前后CBF的變化，是自動調節的結果，最終反映的是腦血管整體調節能力及其動脈血壓范圍內波動上下限。在CA功能啟動時，最先變化的是反映瞬時調節能力的動態調節模式，隨后才是靜態調節模式。CA過程涉及許多復雜的機制〔18,19〕，肌源性學說認為血管平滑肌細胞在維持腦血管舒縮過程中起重要作用并與壓力敏感性Ca2+通道密切相關。神經源性學說認為是腦血管周圍的自主神經影響腦血管的收縮/舒張功能。內皮源性學說則強調，腦血管內皮細胞結構及功能完整是維持CA正常基石，即無損傷的血管內皮細胞通過分泌一氧化氮(NO)維持腦血管的張力。而代謝學說認為，代謝產物(如腺苷、Ca2+、CO2、K+、O2、H+等)可對腦血管收縮/舒張產生調控作用。

如上所述，CA學說所涉及的調控因子與術后HE多有交叉。隨著研究不斷深入，CA理論機制也日臻完善。Junejo等〔20〕研究發現CA 受損患者腦血管內皮損傷，功能障礙，內皮NO的生物利用度降低及同時出現自主神經失調。Victor等〔21〕研究進一步表明，吸入NO可通過抑制ET-1，ERKMAPK和IL-6上調保護顱腦外傷后CA并減少組織病理學受損。Marina等〔22〕在實驗大鼠中進行研究表明，星形膠質細胞對腦灌注的急性減少有反應，并伴隨細胞內Ca2+升高。這可使與中樞神經系統交感神經控制回路并存的星形膠質細胞群中Ca2+依賴性信號傳導機制阻斷，防止因腦灌注減少而引起的交感神經活性、心率和動脈血壓的代償性增加，這在動脈血壓和腦血流的穩態控制中發揮重要作用。Paschoal-Jr等〔23〕近期發表一個肝衰相關HE的個案報告，治療前患者CA嚴重受損，行肝移植肝功能恢復后，CBF動力學和CA能力迅速恢復，并認為CA的喪失是由于患者代謝紊亂和壞死肝臟釋放的有毒物質導致腦血管小動脈功能障礙所致。然而，Kathl等〔24〕一項前瞻性觀察隊列研究結果表明，高碳酸血癥對CA無不利影響，相反，低碳酸血癥可能會損害CBF調節。以上研究表明，CA受損與術后HE密切相關。CA的調控涉及多步驟、多因素的復雜過程，無法應用單一、簡單的學說來詮釋。實時評估CA的臨床工具可以幫助闡明肝切除術后HE的病理生理，并更好地對患者進行治療管理。

3 TCD監測CA的重要價值

CA通過調節血管阻力保護大腦免于CPP波動過大，確保穩定的CBF。目前現有數據表明，CA受損可能與外傷腦損傷〔25〕、腦卒中〔26〕、腦出血〔27〕、焦慮癥〔28〕、癲癇〔29〕及膿毒癥相關的腦功能障礙〔30,31〕等發生密切相關。要評估CA是否受損，必須獲得CPP波動而引起的CBF變化數據。直接評估CBF的技術涉及在大腦中插入探針，因此無法應用于非腦損傷患者。在需要有創操作的同時，有時需要輔助血管活性藥物來調整血壓，操作復雜且耗時。此外，現有研究表明，CA損傷并不是一種全或無的現象，而是在不同患者或同一患者不同階段中可分級和可變動的。傳統穩態方法缺乏評估動態CA所必需的時間分辨率。然而，TCD作為一種無創、便攜式和無輻射的檢查方法，對CBF變化進行動態評估帶來了新希望〔32〕。TCD的主要局限性在于它對操作者的依賴性及需要足夠的聲窗〔32〕。隨著技術不斷進步，TCD可聯合同步無創監測手指連續動脈血壓(ABP)，近紅外光譜儀測量腦血氧飽和度〔33〕。目前，它已成為CA研究的最常用工具。

由于靜態與動態模式CA之間存在區別，已經開發出基于時域或頻域分析的線性和非線性方法來評估CPP與CBF的這種壓力-流量關系〔34〕。包括基于頻域的方法如傳遞函數分析(TFA)，基于模型的方法如自動調節指數(ARI)及基于相關系數的方法如平均流量指數(Mx)等〔35,36〕。同時，大量基于實際ABP和腦血流速度(CBFV)測量數據的研究紛紛發表，并對各種CA參數之間關系進行了深入的相關性比較〔37～39〕。研究表明，各評估方法參數間既存在良好的相關性，又存在爭議。一些研究表明TFA增益與相位之間存在負相關關系，一些研究則表明它們之間的相關性較弱；有研究認為ARI參數與TFA相關，另一些研究則發現兩者之間無相關性〔40,41〕。在一項國際多中心的研究中，研究人員評估了多種分析方法對動態CA再現性的影響。研究結果顯示，生理變異性或非平穩性很可能是動態CA參數可再現性差的主要原因〔41〕。對于這些CA參數指標之間相關性差是由于算法模型間的差異決定，還是由于真實數據中存在未知的無關“噪聲”？新近一項研究對此進行了深入的探索。研究者對之前研究中出現的不易受控制的混雜因素進行良好控制，并探討了常用的CA參數之間的關系。結果表明，在無噪聲條件下，TFA,ARI及Mx相位(而不是增益)是可互換的，同時，還強調了影響外來噪聲的重要性。在不同的“噪聲”條件下，即使相同的CA值也可能對應于不同的CA水平〔38〕。要達到CA功能個體化的精準評估，在今后的研究中還需進一步優化TCD檢測方法，探索更優的模型及算法，逐步完善評估體系。

4 TCD監測對術后HE的影響

輕微HE(MHE)是最早、最輕的HE，人格或行為無異常，神經系統體檢陰性，僅神經心理測試異常。但其判別的主觀性很強〔42〕，目前尚無診斷MHE的金標準。盡管對MHE的識別可能具有很大挑戰性，但現有研究表明，診斷為MHE的患者與不良臨床預后密切相關〔43〕。因此，盡早診斷識別已變得至關重要。前期許多研究發現，大腦中動脈阻力指數(MCA-RI)和大腦中動脈搏動指數(MCA-PI)在肝硬化患者MHE亞組中升高更明顯，并認為這兩個多普勒超聲參數是提示MHE的可靠指標〔44,45〕。隨后的研究驗證了以上觀點，并進一步發現TCD可以檢測到認知障礙最早階段腦血管阻力發生的變化。即TCD對MHE的診斷性能評估，MCA-RI臨界值為0.65，識別準確度為74%，具有良好敏感性和特異性。同時，也觀察了利福昔明治療MHE后CBF的變化，未發現明顯改善。最后，研究者們認為TCD是早期診斷MHE患者的有效工具〔46〕。而在另一項旨在評估原位肝移植后肝硬化HE患者腦血流動力學變化的前瞻性隊列研究中，研究者通過TCD分別測量MCA-RI，MCA-PI及屏氣指數(BHI)，以評估移植手術前、后腦血管結構的完整性和反應性，并對比神經心理測驗和West-Haven標準用于HE的表征。結果表明，通過TCD監測發現移植后患者腦血流動力學顯著改善〔47〕。這提示，TCD監測在肝術后HE的治療后效果評估方面具有重要探索價值。

5 展 望

TCD監測有助于肝術后HE的早期診斷及治療后效果監測。近年來，基于神經重癥監護患者的CA參數為導向的治療目標引起了神經重癥監護及麻醉界極大興趣。將來是否可以通過在肝切除術后HE患者中使用相同的TCD監測策略及TCD監測CA受損對于肝切除術后HE患者是否存在重要的臨床預后意義，需要將來進一步深入研究。