耗竭的同種反應(yīng)性T細(xì)胞的耗盡能夠靶向干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞以產(chǎn)生腫瘤特異性免疫

一些血液惡性腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤）對免疫介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)具有固有的抗性，其原因尚不清楚。異基因骨髓移植（alloBMT）由于具有顯著的移植物抗腫瘤（GVT）效應(yīng)，是治療血液惡性腫瘤的唯一有效免疫療法，但復(fù)發(fā)仍然是主要的死亡原因。研究人員建立了alloBMT 小鼠模型，其中血液惡性腫瘤對GVT 效應(yīng)敏感［急性髓性白血病（AML）］或耐藥（骨髓瘤）。研究發(fā)現(xiàn)，骨髓中CD8+T 細(xì)胞耗竭主要是同種抗原驅(qū)動(dòng)的，骨髓瘤上存在抑制性配體的表達(dá)，但AML 上不存在。由于這種與腫瘤無關(guān)的耗竭信號，骨髓瘤中的免疫檢查點(diǎn)抑制（ICI）加劇了移植物抗宿主病（GVHD），但未促進(jìn)GVT效應(yīng)。移植后應(yīng)用環(huán)磷酰胺（PT-Cy）耗盡表型耗竭的供體T 細(xì)胞，保留顯示干細(xì)胞樣記憶表型、具有染色質(zhì)可及性的T 細(xì)胞，這種可及性存在于細(xì)胞因子信號基因［包括白細(xì)胞介素-18（IL-18）受體］中。PT-Cy 后，ICI 聯(lián)合抗PD-1 或抗TIM-3 治療仍然無效，而抗誘餌IL-18（DR-18）的給藥在骨髓瘤和白血病模型中均顯著增強(qiáng)了GVT 效應(yīng)，且沒有加重GVHD。因此，研究人員定義了alloBMT后對T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的耐藥機(jī)制，并描述了一種靶向干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞以增強(qiáng)抗腫瘤免疫的免疫治療方法。