甲氨蝶呤：抗風濕的“慢郎中”

許弄章 李中東 朱玲萃

風濕是泛指影響骨、關節及其周圍軟組織等的一大類疾病，共計十幾類，一百多種疾病。老年人退行性骨關節病，就是風濕病中的一種。類風濕關節炎則是危害中青年男女最常見的風濕病。

類風濕關節炎病因不明，是一種慢性、對稱性、破壞性、小關節受累的系統性疾病，可伴關節外器官受累如肺間質病變、腎臟、心臟、神經系統損害等，臨床表現為晨僵，雙手腕關節、掌指關節和近端指間關節的腫脹、疼痛，關節活動受限，甚至關節畸形等。其發病可能與遺傳、感染、性激素和環境等相關。在炎癥持續狀態下，疾病不斷進展，軟骨和骨組織不斷被侵蝕破壞，嚴重者若未系統治療常發生關節畸形甚至致殘。

在我國，類風濕關節炎的患病率為0.4%，人數達700萬，男女比例約1：4，病程1～5年、5～10年、10～15年及>15年的致殘率分別約為19%、44%、48%和61%。可見，風濕是引起勞動力喪失和生活質量下降的主要疾病之一。

類風濕關節炎治療目的主要是減輕關節炎癥反應，抑制病變發展及不可逆骨質破壞，盡量保護關節和肌肉功能，力求病情緩解，改善患者生活質量。具體涉及多個方面，如患者教育、早期治療、聯合用藥、個體化治療方案、功能鍛煉及心理支持等綜合治療措施。當然，藥物治療是最主要的手段。

藥物治療方案應遵循個體化原則，治療藥物主要有非甾類抗炎藥、糖皮質激素、改善病情用藥（甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、柳氮磺吡啶片等）、生物制劑（依那西普、阿達木單抗、利妥昔單抗等）及植物藥制劑（雷公藤、青藤堿、白芍總苷等）等。

很多人患病多年，各種藥都試過了，不僅沒治好，還越來越嚴重。為什么同樣的病，同樣的藥，有些人能治好，而他們卻病情反復沒治好呢？整理這些患者的用藥治療經過，發現存在以下幾個誤區，可能也是他們的病情得不到良好控制的原因。

誤區一：頻繁換藥。有句話叫“心急吃不了熱豆腐”，治療類風濕的藥物一般見效比較慢，像甲氨蝶呤、來氟米特都是慢作用藥物，需要等待一段時間才起效。起效時間因人而異，個別患者甚至需6個月起效。比如甲氨蝶呤起效一般為1～2月，雷公藤起效長的需3個月。有些患者對此不是很了解，吃了一段時間病沒好，就覺得藥不行，想換別的特效藥試試。如此盲目換藥，不僅起不到治療效果，反而延誤病情，導致病情進展越來越難治。

誤區二：擅自停藥。用藥一段時間后，關節腫痛消除了，有的患者以為病好了，就擅自停藥或減藥。其實只是病情剛開始緩解，此時停藥容易復發。關節腫脹、變形是看得見的病癥，但是像血沉、CRP（C反應蛋白）、抗CCP（環瓜氨酸肽）抗體這些指標卻是肉眼看不到的。當你以為腫痛消失，病就好了，其實那些看不見的炎癥指標還處在高位，此時停藥的后果很嚴重。治療達標后，藥物停用應遵醫囑，視情況逐步進行。鑒于類風濕關節炎這種慢性病存在諸多預后不良情況，不建議完全停用傳統抗風濕病藥物。

誤區三：多藥聯用。有的患者疾病控制不好，給身心造成巨大危害，為了更快見效，同時看不同的醫生，擅自聯用多個藥物，甚至擅自加大藥量，這樣反而更易導致病情反復。類風濕治療是一個緩慢過程，不能說不痛了就馬上停藥，更不能相信成分不明的偏方，即便停藥也要根據恢復情況遵照醫囑有計劃地慢慢減藥，患者的免疫功能也需在減藥過程中慢慢適應。那些控制良好的類風濕患者，免疫功能慢慢改善，治好后隨訪多年也基本不再復發。

誤區四：沒有定期復查。復查或隨訪，在慢性病控制中非常重要，原因在于：一是看看身體對藥物的反應性，疾病進展有沒有得到有效控制，方便后續調整用藥，甲氨蝶呤是繼續維持還是需增加劑量，皮質激素也不能長期吃，要根據復查結果決定是否減量或停用；再就是查看下藥物不良反應有沒有損害到人體健康。很多藥物需在肝臟代謝，如果藥物把肝弄壞了，那可是給身體惹了大麻煩。還有就是此類藥物有時會引起嚴重的骨髓抑制，復查可幫助大家早發現、早預防這些嚴重的不良反應。

用藥前先看說明書，是個好習慣。曾經有位初次被診斷為類風濕關節炎的女患者，拿到藥后，她就看起了甲氨蝶呤的說明書，看完后把自己嚇了一大跳，馬上找醫生和藥師理論。她有些激動，擔心、懷疑這藥到底能不能吃？是不是醫生開錯了呢？

患者的恐懼并非是莫名的。甲氨蝶呤說明書上的適應證是白血病、淋巴瘤和各種癌癥，并未提及類風濕關節炎。經過醫生解釋，加上藥師的證實，患者才明白沒有開錯藥。

原來，甲氨蝶呤研發之初確實是抗腫瘤藥，但隨著對類風濕關節炎發病機制的研究深入，醫學家們發現甲氨蝶呤可以抑制類風濕關節炎患者體內過度增生的淋巴細胞，通過大量實驗一年就取得了較好的療效。因此，上世紀60年代起甲氨蝶呤就有用于類風濕關節炎治療的臨床實踐。

在20世紀八九十年代，歐美的風濕科醫生主張將甲氨蝶呤作為治療類風濕關節炎的首選藥物。1988年美國食品藥品監督管理局批準甲氨蝶呤用于治療各種類型的風濕病，如類風濕關節炎、強直性脊柱炎等。《2002年類風濕關節炎診療規范》和《2018中國類風濕關節炎診療指南》的推薦意見非常明確地指出，類風濕關節炎患者一經確診，應盡早開始可改善病情的傳統合成的抗風濕藥物治療，并推薦首選甲氨蝶呤單用。

甲氨蝶呤抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成具有生理活性的四氫葉酸，而四氫葉酸是體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要物質，甲氨蝶呤通過抑制它的合成達到抗風濕目的，同時還具有抗炎作用。

臨床上，甲氨蝶呤適用于治療各類型白血病特別是急性淋巴細胞白血病、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤（尤其是非霍奇金惡性淋巴瘤和蕈樣肉芽腫）、頭頸部癌、卵巢癌、睪丸癌、支氣管肺癌、多發性骨髓瘤和各種軟組織肉瘤，高劑量用于骨肉瘤治療；鞘內注射用于預防和治療腦膜白血病以及惡性淋巴瘤的神經系統侵犯；口服給藥可用于治療類風濕關節炎、銀屑病、皮肌炎、多發性肉芽腫等自身免疫性疾病。

雖然新型生物制劑不斷涌現，但甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的基礎用藥和一線用藥的地位仍不可撼動。對于嚴重的類風濕關節炎，甲氨蝶呤是治療的首選；對于預后較差的患者，相對有效的也是甲氨蝶呤。研究顯示，5年后它的有效率依舊維持在高水平，可達62 %以上。總之，甲氨蝶呤是防止或延緩患者關節畸形、降低致殘率的藥物中性價比最高的。

類風濕關節炎一經確診，應盡早開始傳統的抗風濕藥治療，甲氨蝶呤是首選，推薦用于單藥治療。那么，治療風濕病時如何使用甲氨蝶呤呢？與市面上多數藥品的使用方法不同，甲氨蝶呤的用法有很大特異性。用于抗風濕時，為了安全，一定要記住，其給藥間隔是：每周1次！千萬不能每日給藥！這非常重要，事關患者安全。

甲氨蝶呤主要通過口服、肌內注射和皮下注射3個途徑給藥。口服甲氨蝶呤的吸收程度在風濕病治療時隨著給藥劑量不同而變化很大。口服甲氨蝶呤，每周7.5毫克劑量比15～20毫克的劑量吸收更好。使用更高劑量時，生物利用度明顯下降，每周使用超過25毫克時，生物利用度可下降1/3。為了使更多藥物吸收入血，發揮更佳療效及減少不良反應，肌肉注射、皮下注射兩個途徑更佳，但國內尚沒有類似制劑用于治療風濕疾病。對于重度關節破壞的類風濕關節炎患者，手指靈活度降低，視力、認知功能亦受損，口服制劑或是最佳劑型。

由于個體差異，甲氨蝶呤的不良反應難以準確預測。對于中國人，腎功能正常者每周推薦劑量10～15毫克，2018年《中國類風濕性關節炎診療指南》指出我國人群小劑量甲氨蝶呤（每周≤10毫克）的不良反應輕、長期耐受性較好。對不良反應敏感或者老年人，治療時可從每周7.5毫克開始，根據耐受情況和病情需要可增加劑量，在治療開始4周后以每周增量2.5毫克逐步達到理想劑量。當然，對于年輕、體重較大、病情高度活動者，每周起始劑量可以直接達15毫克。

對不良反應較敏感者可嘗試分次給藥，將其每周單次劑量分成2份，間隔12小時給藥1次，一天內完成。這不僅能提高患者對不良反應的耐受性，還可以提高每次給藥的生物利用度。但這不是常規推薦給藥方式，須在主治醫生指導下使用。

甲氨蝶呤是一種人工合成化合物，也是葉酸結構的類似物，通過競爭性地抑制二氫葉酸與二氫葉酸還原酶的結合，降低細胞內可被利用的四氫葉酸含量，從而影響嘌呤和嘧啶代謝，進而抑制炎癥細胞的增殖來達到抗炎作用。

因此，患者體內葉酸的合成和利用不可避免地受到干擾，可引起人體葉酸缺乏，從而引起惡心、腹痛、嘔吐等胃腸道反應，甚至可以出現肝轉氨酶的升高、骨髓抑制等問題。

有研究顯示，補充葉酸對預防和治療甲氨蝶呤引起的胃腸功能紊亂、黏膜炎（口腔潰瘍或胃腸潰瘍）及可能的脫發有效。也有研究顯示，給予風濕病患者葉酸每日1毫克，或者四氫葉酸每周2.5毫克，發生肝毒性的患者可降至4%，甚至更低。肝毒性是導致甲氨蝶呤治療中斷最常見的原因。補充葉酸，可減少治療中斷的發生。臨床證實，合用葉酸不會明顯降低甲氨蝶呤的療效，且獲益更為明顯，大大降低了因肝功能異常的患者甲氨蝶呤治療中斷率。

盡管有葉酸和四氫葉酸兩種藥物可以用于葉酸的補充。但是，基于費用低和方便用藥的原因，推薦使用葉酸每天1毫克（或每周7毫克）者要多于推薦四氫葉酸每周2.5毫克者。

甲氨蝶呤小劑量治療時，常見不良反應有惡心和其他胃腸道紊亂、不適、頭暈、黏膜炎和輕微脫發。嚴重但不常見的反應有骨髓抑制、肺炎、肝纖維化及肝硬化等。腎功能不全可以導致甲氨蝶呤蓄積并增加骨髓抑制的風險。因此治療前、治療頭6個月每月及此后治療每4～8周應進行血常規、肝功能和血清肌酐檢查。

1%～2%的患者可發生過敏性肺炎，因此開始使用甲氨蝶呤前1年以內最好有1次胸部X線檢查。如果發現患者有預先存在的肺部疾病，應重新考慮是否用甲氨蝶呤治療，否則可能給患者帶來更大危害。此外，每次復查時，患者應告知有無咳嗽、勞累后呼吸困難，若有這類問題，醫生應對患者肺呼吸音進行聽診。用藥期間，患者應避免飲酒。另外，若出現黃疸或黑尿等癥狀時，應及時就醫。

甲氨蝶呤作為類風濕關節炎抗風濕治療的首選用藥，自然有其療效和費用等方面的優勢。當單用療效不好，或因進展性、預后不良和難治性等問題，需聯合治療時，它也是聯合治療的基本藥物。常見的聯用方式有：甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶（或羥氯喹、青霉胺、金諾芬、硫唑嘌呤、植物藥制劑中的一種），聯合用藥時可適當減少每種藥物的劑量。對甲氨蝶呤不耐受時，可改用來氟米特或其他傳統抗風濕病藥物。聯合用藥期間，在關注不良反應的同時，更要重點注意血常規、肝腎功能、大便隱血等情況，在臨床醫生指導下規律用藥，定期隨診。