中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻可視化分析

楊思晨 ，王玲 ，章勤 ，馬小娜

1.北京中醫藥大學第三臨床醫學院，北京 100029； 2.浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院，浙江 杭州 310053；3.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029

卵巢功能減退性疾病包括卵巢儲備功能下降、早發性卵巢功能不全和卵巢早衰，均屬于卵巢功能減退引起的生育障礙性疾病，其發病與遺傳、環境等多因素相關，以月經不調、不孕為常見癥狀。近年來，卵巢功能減退性疾病發病率逐漸上升，且呈現年輕化趨勢[1]，女性的身心健康受到嚴重影響[2]。目前現代醫學常規治療采用激素替代療法以建立女性正常月經周期，存在禁忌證、復發率及不良反應方面問題；采用促排卵、輔助生殖技術治療不孕，存在成功率低的情況[3]。卵巢功能減退性疾病據其臨床表現，可歸屬中醫學“月經后期”“月經過少”“閉經”“不孕”等范疇，眾多醫家認為本病以腎精虧虛為要，重視從腎肝脾論治。研究表明，中醫藥治療可有效改善卵巢功能減退性疾病的臨床癥狀及激素水平，延緩卵巢衰老[4]，不良反應相對較少、安全性較高、選擇性較多。為直觀了解中醫藥在該領域的研究情況，本研究運用CiteSpace和VOSviewer軟件，可視化展示該領域的研究現狀和趨勢，為相關研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時間范圍為建庫至2022年2月28日。經多次預檢索后確定最終的檢索策略，以“卵巢儲備功能”或“卵巢功能”或“卵巢早衰”或“血枯”或“血隔”或“閉經”或“不孕”或“年未老而經水斷”與“中醫”或“中西醫”或“中藥”或“中成藥”為檢索詞，分別以“AND”連接進行檢索，選擇核心期刊。

1.2 文獻篩選

納入標準：①卵巢功能減退性疾病為研究主體；②中醫藥為主要干預措施，可合并其他干預措施。

排除標準：①非核心期刊文獻；②重復文獻；③題目、摘要、內容與卵巢功能減退性疾病的中醫藥治療研究無關的文獻；④系統性綜述（Meta分析）、綜述、學位論文、會議論文、專利成果、報紙文章、新聞報道、約稿征文信息；⑤作者及關鍵詞信息不全的文獻。

將初檢文獻以NoteExpress格式導出，采用NoteExpress3.5軟件進行篩選。合并后查重，對作者、機構、關鍵詞等數據進行清洗，機構缺失者通過相關檢索進行補全，若文獻仍有作者、機構和關鍵詞等信息不全則予以剔除。納入文獻的關鍵詞存在表達方式不同但含義相同的情況，對同義詞進行合并。通過閱讀題目和摘要，按照納入與排除標準剔除不符合要求的文獻。由2名研究人員進行獨立篩選，若有分歧同第3人協商。

1.3 數據分析

采用NoteExpress3.5軟件、Excel2019對納入文獻進行描述性統計分析，包括年份、作者和機構的發文量。

將篩選后的文獻題錄導出為Refworks格式文件。采用VOSviewer1.6.18軟件對作者、機構進行共現分析探究該領域的合作關系，根據普萊斯定律設置最小文獻數。因VOSviewer無機構分析功能，則先將關鍵詞字段“K1”替換成“K”，再將機構字段“AD”替換成“K1”，處理后導入該軟件進行可視化分析。

采用CiteSpace5.8.R3軟件將導出的文獻題錄進行格式轉換，設置年限為1989－2022年，時間切片（time slicing）為1年，節點類型（node types）選取關鍵詞（keyword），節點閾值選擇Top N為50、Top N%為10.0%，Pruning（剪切方式）選擇Pathfinder法。關鍵詞是論文主題的高度概括，是作者的核心觀點，因此分析某領域文獻關鍵詞有助于挖掘該領域的研究熱點及發展趨勢。對關鍵詞進行共現分析，基于關鍵詞共現，利用LLR算法提取關鍵詞標簽，對關鍵詞進行聚類分析。選擇“timeline”繪制關鍵詞聚類的時間線圖譜。關鍵詞突現分析可從大量題錄中檢測到頻次變化率高的突現詞，進而在某種程度上將該領域內某研究熱點隨時間變化情況可視化。通過關鍵詞共現、聚類、時間線和突現分析探究研究熱點及前沿。

2 結果

2.1 發文量

初檢獲得文獻4 269篇，經篩選，最終納入中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻758篇，最早于1989年發表，近30年發文量總體呈上升趨勢。1989－2005年呈緩慢增長趨勢；2005－2014年呈快速增長趨勢；2014－2021年發文量整體較高，其中2019年最多（78篇）。發文情況見圖1。

圖1 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻發文時間分布

2.2 作者

納入文獻共包含1 762位作者，發文量>5篇的共有38位，中醫藥治療卵巢功能減退性疾病發文量排名前10位的作者見表1。發文量最高的作者為滕秀香（首都醫科大學附屬北京中醫醫院，18篇），其次為夏天（天津中醫藥大學第一附屬醫院，14篇）、談勇（江蘇省中醫院，14篇）。

表1 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻發文量前10位作者

計算得到核心作者最小發文量為4，符合條件的核心作者有61位，核心作者共現網絡見圖2。目前主要有6個規模較大、相對穩定的學術團隊開展相關研究，分別以滕秀香、夏天、邢紅梅、談勇、史云及崔曉萍為核心研究者。同時，作者合作網絡圖譜顯示各研究團隊之間少見合作，與各團隊研究方向、研究應用的中藥方劑差異及所屬地區不同有關。

圖2 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻作者共現網絡（發文量≥4篇）

2.3 機構

納入文獻涉及550個研究機構，發文量≥5篇的研究機構有38家（6.90%），發文量排名前11位的研究機構見表2。發文量較高的有廣州中醫藥大學（36篇）、南京中醫藥大學（29篇）、廣州中醫藥大學第一附屬醫院（24篇）。

表2 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻發文量前11位機構

計算得到核心機構最小發文量為5，符合條件的機構有38家，核心機構共現網絡見圖3。中醫藥治療卵巢功能減退性疾病的研究機構主要是中醫藥大學及其附屬醫院，同地域或鄰近地域院校及醫院相互合作較為緊密，可能與高校科研學術氛圍相關，如以廣州中醫藥大學為核心，包括廣州中醫藥大學第一附屬醫院、廣州中醫藥大學第二附屬醫院等研究機構緊密合作；以北京中醫藥大學東直門醫院、中國中醫科學院西苑醫院為核心，與北京中醫藥大學、北京中醫藥大學東方學院等機構形成緊密合作。受地理位置影響，研究機構間跨省份合作關系相對薄弱，主要以天津中醫藥大學及其附屬醫院為中心，與北京、廣東等區域的研究機構形成合作網絡。

圖3 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻機構共現網絡（發文量≥5篇）

2.4 關鍵詞

2.4.1 共現分析

對1989－2022年中醫藥治療卵巢功能減退性疾病的關鍵詞進行頻次統計，排名前3位的依次是卵巢早衰（423次）、卵巢儲備功能下降（129次）、中醫藥療法（58次）。關鍵詞共現網絡見圖4。中醫藥對卵巢功能減退性疾病的研究主要集中于卵巢早衰，其次是卵巢儲備功能下降、早發性卵巢功能不全；研究類型主要包括動物模型實驗、臨床治療應用、名醫經驗等，亦可見細胞免疫等新興方面的研究；中醫辨證論治以腎陰虛、腎虛肝郁、腎精不足為主；在治療方面，主要為單純中醫藥療法及中西醫結合治療，如將黃體生成素、雌二醇、促卵泡激素（FSH）等激素與中藥湯劑相結合；在具體的治療方法上，中藥復方研究較多，常見研究的中藥復方有二仙湯、左歸丸、歸腎丸等，常用的中成藥有坤泰膠囊、女性寶膠囊、四物合劑等，亦可見針灸、中藥保留灌腸、膏方等多種中醫療法。

圖4 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻關鍵詞共現網絡

2.4.2 聚類及時間線分析

關鍵詞聚類網絡見圖5。該圖譜包括455個節點、1 194條連線，形成14個聚類標簽。聚類模塊化Q=0.577 6，平均輪廓值（S）=0.848 7。Q>0.3說明聚類網絡社團結構顯著，S>0.7提示聚類結果有效。多個聚類重疊，提示該部分聚類之間聯系密切，即中醫藥治療卵巢功能減退性疾病相關研究雖各有差異，但主題集中。

圖5 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻關鍵詞聚類網絡

研究主題可歸為4類。①治療方式：#1 FSH、#3中醫藥療法、#6中藥、#10人工周期、#12膏方；②研究類型：#4大鼠、#5網絡藥理學、#11動物；③疾病機制研究：#8腎虛、#9卵巢功能低下、#13卵泡壁顆粒細胞；④病情階段：#0卵巢早衰、#2卵巢儲備功能下降、#7早發性卵巢功能不全。

關鍵詞聚類時間線見圖6。其中#0卵巢早衰、#1 FSH、#3中醫藥療法、#4大鼠、#6中藥、#7早發性卵巢功能不全、#9卵巢功能低下所代表的研究領域時間跨度相對較長，說明是持續受關注的研究熱點。

圖6 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻關鍵詞聚類時間線

2.4.3 突現分析

關鍵詞突現分析得到突現詞前8位見圖7。近30年來，中醫藥治療卵巢功能減退性疾病的研究熱點發生了變化。2012年及以前的研究熱點主要是中醫藥療法的治療應用，除臨床試驗外出現了動物實驗研究，如小鼠實驗。2016－2020年，性激素作為治療方式[5]、療效觀察指標[6]及其與中醫證型的相關性[7]成為研究熱點。2018－2022年，研究熱點主要針對卵巢早衰前階段的研究，包括早發性卵巢功能不全、卵巢儲備功能下降，以早發性卵巢功能不全出現較早，突現度高。2020－2022年，數據挖掘、網絡藥理學作為熱點的出現可能與新型冠狀病毒疫情在某種程度上干擾了相關臨床試驗及動物實驗的開展有關。

圖7 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻前8位突現關鍵詞

3 討論

本研究對中醫藥治療卵巢功能減退性疾病研究文獻的年發文量、作者合作網絡、機構合作網絡、關鍵詞等進行可視化分析，初步探討該領域的研究現狀、熱點及趨勢。

現代生活方式使女性面臨的壓力增加，情緒、生活作息、環境等多方面因素誘發卵巢儲備功能減退，卵巢功能低下所引發的不孕、復發性流產、月經不調等問題日益受到關注。中醫學基于整體觀念和辨證論治，治療該病具有獨特優勢，探索中醫藥治療卵巢儲備功能減退性疾病意義重大。

近年來，中醫藥治療卵巢功能減退性疾病領域逐漸受到研究者關注，年發文量總體呈增長趨勢。該領域的研究主要形成了6個較為穩定的研究團隊：滕秀香團隊研究的主要內容是中醫治療腎虛型卵巢早衰的臨床研究[8]；邢紅梅團隊的研究較早，內容主要集中在中醫綜合治療卵巢早衰的臨床研究及療效觀察[9]；夏天團隊研究方向是關于中西醫結合治療卵巢儲備功能下降的經驗分析與臨床探討[10]；談勇團隊以動物實驗為主，研究中醫藥對于卵巢儲備功能下降相關信號通路的影響[11]；崔曉萍團隊主要基于歸腎育宮湯對卵巢早衰小鼠卵泡顆粒細胞的影響開展相關研究[12]；史云團隊主要進行關于卵巢早衰的名醫經驗總結與思路方法探討[13]。作者及機構的可視化結果表明，研究主要在廣東、江蘇、北京地區展開，尚缺乏穩定的核心作者團體，各團隊之間的研究側重點不一，缺乏廣泛合作。建議各研究團隊之間加強學術交流，并帶頭開展多中心大樣本研究，以提高該領域的研究質量和水平。

對關鍵詞進行分析及回顧，發現各時間段的研究熱點不斷變化，在該領域內進行了多方向研究，研究層次也更加深入。

近年來，卵巢儲備功能減退性疾病病因學及對因治療的相關研究逐漸增加。卵巢儲備功能減退病因尚不明確[14]，可能與遺傳、免疫、酶缺失、醫源性（手術、放化療）及其他相關因素（感染、減肥、吸煙吸毒、環境污染、心理）等有關。關鍵詞聚類時間線圖譜分析提示，學者對該病病因的研究增加，并根據病因制定治療方案，如針對化療性卵巢早衰[15]、免疫性卵巢早衰[16]、雷公藤多苷導致的卵巢早衰[17]等。

卵巢儲備功能減退在早期無明顯癥狀，因而尋求敏感性指標對及早診治該類疾病具有重要意義。隨著技術不斷進步及研究的逐漸深化，對該疾病的診斷及療效評價指標呈現多樣化，如性激素（雌二醇、FSH、抗米勒管激素等）、竇卵泡數、卵巢體積與卵巢血流動力學、大鼠卵巢顆粒細胞的超微結構與功能[18]、血清miR-125b表達水平[19]、血清基礎神經肽吻素[20]等。目前對一些新興相關指標的研究大多為單中心、小樣本，結論可能存在一定的偏倚，建議后期開展多中心、大規模的研究加以證實。同時可以考慮進行多指標聯合檢測研究，以避免單一評估指標的局限性，從而獲得具有臨床實用價值的組合方式，有利于及早對患者進行治療干預，并可將其作為療效參考指導治療。

治療方式方面，目前研究常采用中醫內治與外治結合或中西醫結合的多途徑綜合治療，發揮不同治療的優勢。中醫證型方面，研究多以腎虛為主進行辨證論治[21]。如劉慧萍等[22]通過動物實驗表明，補腎活血方可以抑制卵巢早衰大鼠顆粒細胞的凋亡。并提出中藥周期療法、針灸分期論治、補腎調周法等治療思路以指導用藥施治，如中藥周期療法順應女子陰陽消長規律，相應予以益腎填精之品，使其陰陽協調，腎-天癸-沖任-胞宮軸恢復正常，從而提高患者卵巢儲備功能[23]。

隨著分子生物學及細胞生物學的發展，研究者通過建立動物模型，對中醫藥治療該類疾病的作用機制進行探索，提出新的理論依據。更多的研究開始從蛋白表達[12，24]、信號通路[25-26]、免疫調節[27]、易感基因[28]、干細胞移植[29]、細胞自噬[30]等方面進行深層次探索，且研究成果頗豐。近年來，眾多研究發現，氧化應激可通過多種信號分子介導，使卵巢內分泌功能紊亂，降低卵母細胞質量，誘導顆粒細胞凋亡從而發生卵泡閉鎖，導致卵巢儲備功能下降[31]。中醫藥可以從多環節、多途徑對抗氧化應激，從而發揮預防及治療作用[32]。但中藥發揮作用的有效成分及作用的靶點或機制仍不明確，需進一步證實，從而為中醫藥有效治療卵巢功能減退性疾病提供可靠依據。

近年研究關注的疾病發生了明顯轉變，體現了“治未病”思想：結合關鍵詞聚類時間線圖譜分析，2018年前對于卵巢儲備功能減退性疾病研究主要集中于卵巢早衰方面，作為該類疾病的早期階段，早發性卵巢功能不全、卵巢儲備功能下降并未得到足夠重視。2018年后，研究熱點從卵巢早衰到逐漸關注早發性卵巢功能不全、卵巢儲備功能下降這2個階段，“治未病”思想逐漸受到重視，早診斷、早治療，及時且合理地防治卵巢早衰，以減慢疾病進展，從而盡可能地降低生殖衰老事件對女性生育能力、心理健康及遠期并發癥的負面影響。

目前中醫藥治療卵巢功能減退性疾病的研究尚存在以下問題：①雖出現了可信度高的多中心隨機雙盲對照臨床研究[33]，但數量仍相對較少，研究質量有待進一步提高[34]。②缺乏穩定的核心作者團體，不同區域的作者團隊缺乏廣泛合作。目前研究趨勢為：①運用現代技術（數據挖掘、網絡藥理學等）對中醫藥理論和實踐進行闡釋解析，發展多學科交叉的大數據研究。②從分子生物學及細胞生物學領域深化基礎研究。③對于治未病思想的重視程度日益提高。

本研究綜合國內數據庫的核心期刊文獻，基于CiteSpace、VOSviewer軟件梳理中醫藥治療卵巢功能減退性疾病的研究脈絡，并進行直觀展示，分析闡明研究現狀、熱點及趨勢。但本研究僅納入中文文獻，存在一定局限性，今后可通過更全面的分析，探討中醫藥在卵巢功能減退性疾病中的應用價值。