基于聚類與因子分析探討女性乳腺良性結節中醫證候規律

孫文杰 ，余燚薇 ，楊艷環 ，時光 ，張玉 ，劉風華 ，夏仲元 ，李以良 ，徐彩 ，王東紅 ，趙瑞華

1.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053； 2.中日友好醫院，北京 100029；3.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078；4.中國中醫科學院眼科醫院，北京 100040

乳腺良性結節是女性常見的乳房疾病，是一種乳腺正常發育和退化過程失常所致的良性乳腺疾病，其本質是由于乳腺主質和間質不同程度增生及復舊不全所致的乳腺正常結構紊亂[1]。女性乳腺良性結節的主要臨床表現是乳腺疼痛、結節狀態或腫塊，部分患者合并乳頭溢液。隨著患病時間延長，乳腺良性結節有一定程度的惡化風險[2]。充分的個體化藥物及心理干預，結合必要的活檢及適當的手術切除是乳腺良性結節的有效治療模式[3]。但藥物治療不能完全改變乳腺良性結節的病理學變化，也不能完全治愈乳腺良性結節。中醫藥治療該病有獨特優勢，易被患者接受。因此，形成能夠抑制乳腺良性結節增長或促使消退、改善臨床癥狀的規范的中醫辨證論治方案，對治療本病及預防乳腺癌的發生具有一定臨床價值和意義。目前臨床乳腺結節中醫證候流派眾多，各家學術思想不同，尤其在臨床辨證和用藥方面存在差異，尚未形成統一的乳腺結節辨證標準，缺乏女性乳腺良性結節大樣本臨床調查數據。本研究旨在對女性乳腺良性結節患者進行中醫癥狀調查，分析中醫證候分布規律，為預防及治療本病提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為多中心橫斷面研究。收集2021年1月－2022年3月于中國中醫科學院廣安門醫院、中日友好醫院、北京中醫藥大學東方醫院、中國中醫科學院眼科醫院門診乳腺良性結節患者419例。根據多因素分析的一般規則[4-5]，納入樣本數量符合要求。患者均為女性，年齡15～67歲，平均年齡（37.88±7.96）歲。本研究經中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會批準（2021-006-KY）。

1.2 病例篩選標準

1.2.1 西醫診斷標準

臨床表現：乳腺腫塊，單個或多個，生長緩慢。B超聲像圖：乳腺結節形態規則，呈橢圓或圓形，邊界清晰，有包膜，內部低回聲，分布均勻，可見粗顆粒樣或團狀強回聲，結節后方回聲增強（或有側方聲影出現）[3，6]。彩色多普勒超聲無血流信號或為低速低阻性血流（RI<0.7）[7]，血管形態規則。乳腺超聲BI-RADS分級為3級及以下；或BI-RADS分級為4a級，經鉬靶檢查或穿刺活檢確診為良性結節者[8]。

1.2.2 納入標準

①符合上述西醫診斷標準者；②自愿配合填寫完整問卷者。

1.2.3 排除標準

①傾向乳腺惡性腫瘤者；②合并嚴重的精神疾病者。

1.2.4 中醫辨證標準

參照《中醫病證診斷療效標準》[9]、《中醫外科臨床診療指南》[10]、《中醫外科常見病診療指南》[11]、《乳腺增生病診斷、辨證及療效評價標準》[12]等證候資料，結合專家咨詢擬定中醫證候診斷標準。

肝郁氣滯證：乳房脹痛，經前明顯；腫塊觸痛明顯；乳房疼痛和/或腫塊與月經、情緒變化有關；煩躁易怒，喜嘆息；胸悶，兩脅脹滿；心煩口苦；失眠多夢；月經失調，或有痛經；舌質淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦。

痰瘀互結證：乳房刺痛；腫塊質韌；疼痛和/或腫塊與月經、情緒不甚相關；月經延后，行經不暢或伴有血塊；形體肥胖，或食少納呆、食后腹脹，失眠；舌黯紅或有瘀斑、瘀點，或舌下脈絡粗脹、青紫或舌苔膩，脈澀、弦或滑。

沖任失調證：乳房疼痛，或疼痛輕微或無疼痛；腰膝酸冷或酸軟而痛，或形寒肢冷，或五心煩熱，倦怠乏力，耳鳴眼花；月經先后失調，量少色淡或行經天數短暫或淋漓不盡，或閉經；舌質淡紅，或舌紅少津，舌苔薄白，脈沉細。

1.3 數據采集

依據女性乳腺良性結節的西醫診斷標準和中醫辨證標準及臨床流行病學調查要求，設計《女性乳腺良性結節中醫證候臨床調查表》，主要內容包括乳房情況、月經情況、常見中醫癥狀、舌脈等58項中醫癥狀條目。同時在臨床進行20例小樣本預調查，刪除痰多、惡心欲吐等相關性較小的癥狀條目，將含義相似或屬于同一證候不同程度的癥狀歸為一類，如腰酸、痛引腰骶合并為腰酸腰痛等，最終完善調查表后進行調查。對納入患者，由研究人員根據病歷資料詳細記錄中醫四診信息，填寫調查表，舌脈需經1～2名副高級職稱以上中醫醫師認定。

1.4 統計學方法

使用Epidata建立數據庫，采用SPSS26.0軟件進行計算和分析。癥狀的有、無分別用1、0表示，進行頻數分析、聚類分析及因子分析。聚類分析采用系統聚類和K-means聚類法進行分析。因子分析中，運用KMO檢驗和Bartlett球形檢驗進行因子分析的適用性檢驗。采用主成分分析法提取公因子，Kaiser標準化的最大方差法進行因子旋轉。

1.5 證候要素提取

以朱文鋒教授建立的證素辨證體系[13]為證候要素提取準則，規范的共性證素中包括病位證素20項、病性證素33項。

2 結果

2.1 頻數分布

對419例乳腺良性結節患者的四診資料進行頻數統計分析，結果表明，頻率≥10%的癥狀和舌脈共54種。

2.1.1 乳房情況

在乳房情況中，乳房脹痛出現的頻率最高，占半數以上。此外，乳房疼痛與情緒有關、乳房經前痛以及乳房觸痛所占近半。見表1。

表1 女性乳腺良性結節患者乳房情況癥狀分布（頻率≥10%）

2.1.2 月經情況

419例乳腺良性結節患者月經情況常見癥狀為經行夾血塊、痛經、月經量少或多、經質質稠、經色紫黯或淡紅、經期延長，其中最常見的為經行夾血塊。見表2。

表2 女性乳腺良性結節患者月經情況癥狀分布（頻率≥10%）

2.1.3 中醫癥狀

中醫癥狀頻數頻率分析顯示，排名前10位的癥狀依次為急躁易怒、形體偏瘦、神疲乏力、心煩、腰酸腰痛、形寒肢冷、喜嘆息、多夢、失眠、性情抑郁。見表3。

表3 女性乳腺良性結節患者中醫癥狀分布（頻率≥10%）

2.1.4 舌脈

419例患者常見舌象有7種，按照頻次高低排序依次為舌淡紅、苔白厚、苔薄白、舌有齒痕、舌黯紅、舌胖、舌淡黯；涉及脈象3種，為脈弦滑、脈弦細及脈沉弦。見表4。

表4 女性乳腺良性結節患者舌脈分布（頻率≥10%）

2.2 聚類分析

2.2.1 核心條目篩選

由于上述419例乳腺良性結節患者的乳房情況、月經情況、中醫癥狀及舌脈等條目數量較多，為滿足研究需要，避免相關性不大的變量影響分析結果，有必要對數據進行適當調整。結合專家意見和臨床實際，排除頻率<25%的條目。同時，因淡紅舌和薄白苔為常象，故剔除舌淡紅、苔薄白條目，共計得到27個核心條目。

2.2.2 系統聚類

采用系統分析法對27個核心條目進行聚類分析，聚類方法采用組間聯接法，變量的距離測量采用平方歐氏距離，得出聚類樹狀圖（見圖1）。依據不同類目間的距離，結合專家意見和臨床經驗分析，以10為劃分節點，將上述四診條目聚為5類（見表5）。綜上所得，共涉及證候要素9項，其中病性證素為氣滯、陽虛、痰、氣虛、血瘀，病位證素為肝、腎、脾、胞宮。

圖1 女性乳腺良性結節患者核心四診信息條目系統聚類樹狀圖

表5 女性乳腺良性結節患者核心四診信息條目系統聚類及證素分析

2.2.3 K-means聚類

運用K-means聚類法分析，擬定聚類數設為2～7，分別進行嘗試和結果分析，確定聚類個數。結果表明，當聚類數為3時進行單因素方差分析，P值均小于0.05，說明聚類效果較好，因此聚為3類時基本可反映中醫證候特征。結果經專家討論，根據前文中醫證候診斷標準得出第一類證候為沖任失調證，第二類為痰瘀互結證，第三類為肝郁氣滯證。其中占比最大者為肝郁氣滯證，其次為沖任失調證，最小者為痰瘀互結證。見表6。

表6 女性乳腺良性結節患者核心四診信息條目K-means聚類分布

2.3 因子分析

2.3.1 KMO檢驗和Bartlett球形檢驗

進行核心條目篩選，故共計得到27個變量。KMO是用于檢查變量間的相關性和偏相關性的指標，通常要求KMO值>0.3，其值越接近1，表明因子分析的效果越好。Bartlett球形檢驗是以變量的相關系數矩陣為出發點，該值較大，即原始變量之間存在相關性，表明適合進行因子分析。將上述2種方法進行因子分析的適用性檢驗，對27個變量患者數據進行檢驗分析，得到KMO值為0.966，Bartlett球形檢驗近似卡方值為31 375.712，P=0.000。表明樣本變量適合進行因子分析。

2.3.2 因子提取

以主成分累計貢獻率>70%和特征值>1為條件進行主成分分析提取公因子。同時對數據做各成分特征值的碎石圖，以主成分數為橫坐標，特征值為縱坐標，見圖2。結合碎石圖曲線趨緩前的數據，可以清晰地表明因子的重要程度。故本研究共提取3個公因子，主成分累計方差貢獻率為92.355%，見表7。

表7 女性乳腺良性結節患者核心四診信息條目主成分特征值和累計方差貢獻率

圖2 女性乳腺良性結節患者核心四診信息條目各因子特征值碎石圖

2.3.3 因子旋轉

使用Kaiser標準化的最大方差法進行因子旋轉，旋轉在6次后迭代收斂。以各公因子載荷系數>0.8為遴選閾值來提取公因子最相關的變量。若同一變量在2個公因子中同時出現，說明該變量不能作為該公因子的代表，可剔除。最終得出18個變量3個公因子。根據病性證素和病位證素進行劃分，分別為氣滯、陽虛、痰、氣虛、血瘀和肝、腎、脾、胞宮。見表8。

表8 女性乳腺良性結節患者核心四診信息條目各公因子的變量構成及證素分析

3 討論

辨證論治是中醫認識和治療疾病的基本原則，是對疾病的一種特殊研究方法。因此，中醫證候標準化是現代中醫的基礎，中醫“證”及證候規范化的研究是中醫研究的方向和熱點，在中醫現代化研究中具有舉足輕重的地位[8]。由于辨證論治主觀性較大，導致乳腺良性結節證候分型混亂，缺乏統一客觀的量化標準。而且多數患者臨床表現為兼夾復合證型，單一證型較少見，其中醫證候規范化研究有一定難度。中醫證候指標繁多復雜，將數理統計引入證的研究科學可行[14]。聚類分析法和因子分析法是目前中醫藥領域研究疾病證候的常用方法，為中醫藥標準化的研究提供了更直觀、科學的思路與方法。

既往研究發現，乳腺良性結節為本虛標實證，本虛以肝郁脾虛、肝腎虧虛、沖任失調為主，涉及要素為陰虛、氣虛、血虛和陽虛[15]，標實以氣滯、痰凝、血瘀為主。辨證分型主要為肝郁痰凝、沖任失調2個證型[16]，或肝郁氣滯、痰瘀互結和沖任失調3類[17]。主要病位涉及肝、腎、脾、胃、肺、心等，以肝、腎、脾為主。本研究基于聚類和因子分析探討女性乳腺良性結節的基本證候分布規律，結果顯示，證候要素中病位證素為肝、腎、脾、胞宮，病性證素為氣滯、痰、血瘀、氣虛、陽虛。主要證候類型為肝郁氣滯證、沖任失調證和痰瘀互結證。其中，肝郁氣滯證是乳腺結節最常見的證候類型，結果與文獻和教材基本一致[16，18]。

乳頭屬肝，乳房屬胃亦屬腎。肝經循脅肋，有一分支過乳頭。腎之經脈起于涌泉，《赤水玄珠》有“由內廉而上，在太陰經之后行入乳內，傍近膻中”，腎經與乳房直接或間接相連。《外證醫案匯編》有“乳癥，皆云肝脾郁結”，可見肝、脾、腎與乳房疾病有關。此外，本研究發現本病與胞宮也存在一定關系，《婦科玉尺》有“婦女之疾，關系最鉅者則莫如乳”，《婦人規》亦言“婦人乳汁乃沖任氣血所化，上則為乳，下則為經”。乳房和胞宮皆受沖任之氣血調節，通過沖任二脈相聯。乳房在沖任血海直接影響下，生理上表現為經前充盈、經后疏泄的特點，病理上表現為胞宮和乳房的疾病，臨床可見乳腺結節合并子宮肌瘤或子宮內膜異位癥等婦科內分泌疾病[19]。其次，乳房疾病的發生多與情志因素有關[20]。《傅青主女科》云：“肝屬木，舒則通暢，郁則不揚。”乳房疾病多因憂思郁怒傷肝，肝脾受損，氣滯痰凝，或肝腎不足，沖任失調，氣血運行失常，導致全身氣血津液運行和輸布異常，出現瘀血、痰濕等病理產物，故證候類型可表現為肝郁氣滯證、痰瘀互結證及沖任失調證，肝郁氣滯證為主要證候類型。另外，本病主要病機為本虛標實，虛實病機往往相互兼夾或轉化。若患者體質素弱，稟賦不足，瘀血、痰濕等病理產物膠著日久可損及人體氣血和元陽，或兼夾氣虛、陽虛等虛性病機的表現。

本研究基于聚類和因子分析等多元統計分析方法，運用橫斷面調查對女性乳腺良性結節的中醫證候分布規律進行初步探討，以冀為乳腺良性結節中醫證候標準化工作提供一定參考。但本研究病例來源于單一地域醫院的調查數據，且樣本量相對偏小，存在一定局限性，今后需進一步擴大樣本量，進行多地域多中心研究，以提高臨床研究證據的強度。