獨步湯聯合常規西藥治療類風濕關節炎肝腎不足證臨床研究

上官雪麗，俞赟豐，姚璐莎，許潛，指導：曠惠桃

湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種免疫介導的慢性和高致殘性的自身免疫性疾病[1]。流行病學研究顯示，我國RA患病率約0.32%～0.36%，女性患病率為男性的3倍，并呈不斷升高趨勢[2]。RA以關節壓痛、關節腫脹和晨僵為主要臨床表現[3]，伴隨C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）升高[4-5]，逐漸形成慢性對稱性的關節滑膜組織炎癥，最終導致關節畸形甚至功能障礙[6-7]。據報道，我國RA患者約34.82%為中度疾病活動，47.18%為重度疾病活動[1]。雖然非甾體類抗炎藥、抗風濕藥、糖皮質激素和生物制劑等藥物可在一定程度上減輕RA患者的炎癥反應和臨床癥狀，但無法對所有患者產生廣泛且持久的療效，長期服藥還會增加胃腸道風險[7]，亟待新型策略的干預。獨步湯是湖南省名中醫曠惠桃教授以經典名方獨活寄生湯為基礎加減創制而成的經驗方，具有補益肝腎、益氣養血、祛風除濕之功，主治RA肝腎不足證，臨床療效顯著[8-9]。本研究探討獨步湯聯合常規西藥治療RA肝腎不足證的臨床療效和安全性，以冀為臨床用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1－12月湖南中醫藥大學第一附屬醫院RA患者60例。在分配隱藏的狀態下，采用隨機數字表法將患者分為試驗組和對照組各30例。試驗組男性10例，女性20例，平均年齡（39.57±8.21）歲，平均病程（9.40±6.37）年；對照組男性10例，女性20例，平均年齡（39.97±8.78）歲，平均病程（10.23±6.10）年。2組性別、年齡、病程比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批（HN-LL-KY-2020-004-07）。

1.2 西醫診斷標準

參照2010年歐洲風濕病聯盟（EULAR）與美國風濕病學會（ACR）建立的《類風濕關節炎分類標準》[10]：關節受累、滑膜炎持續時間、血清學指標、急性期反應物等綜合評分≥6分。

1.3 中醫辨證標準

參照《國際中醫臨床實踐指南 類風濕關節炎（2019-10-11）》[11]制定肝腎不足證辨證標準。主癥：關節腫脹或僵硬變形，關節疼痛，腰背酸痛或腰膝酸軟；次癥：足跟痛，潮熱盜汗，眩暈耳鳴，夜尿多或尿頻；舌脈：舌紅，苔白或少，脈細數。符合主癥2項或主癥、次癥各1項，結合舌脈即可明確辨證。

1.4 納入標準

①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；②年齡18～59歲；③病程2年以上；④自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①合并干燥綜合征、系統性硬化、系統性紅斑狼瘡等其他風濕免疫疾?。虎诤喜⑿?、肝、腎等其他器官或系統的嚴重疾?。虎廴焉锲?、哺乳期患者等特殊人群；④對本研究所用中藥或西藥過敏；⑤近1個月內使用過糖皮質激素。

1.6 治療方法

對照組予常規西藥治療：甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，批號036211104），10 mg/次，1次/周，口服；艾拉莫德片（海南先聲藥業有限公司，批號42-210903），25 mg/次，2次/d，口服；葉酸片（福州海王福藥制藥有限公司，批號21030120），10 mg/次，1次/周，口服；美洛昔康片（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，批號D52705），7.5 mg/次，口服，按需用藥：視覺模擬評分法（VAS）評分≥5分時按標準服用美洛昔康片，VAS評分≤4分時停用美洛昔康片。

試驗組在對照組基礎上予獨步湯：獨活10 g，桑寄生10 g，杜仲10 g，秦艽10 g，牛膝10 g，黃芪15 g，桂枝5 g，白芍15 g，當歸10 g，川芎10 g，甘草5 g。中藥飲片由湖南中醫藥大學第一附屬醫院提供，醫院煎藥房煎煮，每劑2袋，每袋200 mL，每次1袋，2次/d，于早晚餐后半小時服用，2次服藥間隔10 h。

2組療程均為12周，原則上療程結束前5 d全部患者停用美洛昔康片。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候評分

參照《國際中醫臨床實踐指南 類風濕關節炎（2019-10-11）》[11]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]制定中醫證候評分標準。于治療前和治療結束后次日清晨進行評分，按癥狀的無、輕、中、重，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。各項得分之和為中醫證候積分。

1.7.2 主要癥狀和體征

于治療前和治療結束后次日清晨觀察2組患者關節腫脹數、關節壓痛數、晨僵時間、VAS評分和28個關節的疾病活動度評分（DAS28），評估患者臨床癥狀緩解情況。①關節腫脹數：28個關節中發生腫脹的關節個數。②關節壓痛數：28個關節中存在壓痛的關節個數。③晨僵時間：晨起時關節從僵硬恢復至正?；顒拥臅r間。④VAS評分：2～4分代表輕度疼痛，5～7分代表中度疼痛，8～9分代表重度疼痛，分值越高表明疼痛越顯著[13]。⑤DAS28：以關節壓痛數、關節腫脹數、ESR為依據，采用MedSci設計的DAS28計算程序進行統計。DAS28>5.1分為重度活動，3.2分

1.7.3 血生化指標

于治療前和治療結束后次日清晨采集2組患者空腹靜脈血5 mL，由湖南中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科檢測。采用魏氏法檢測ESR、免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）、ELISA檢測白細胞介素-6（IL-6）[14]，以綜合評估患者炎癥水平和疾病活動度。

1.7.4 止痛藥應用情況

向2組患者發放美洛昔康片使用登記表，要求在治療過程中記錄每次服用美洛昔康片的時間和VAS評分，在治療結束后次日收集登記表并統計服用美洛昔康片的人數和總頻次[15]。用藥頻次比率（%）=用藥總次數÷（患者例數×天數）×100%。

1.7.5 不良反應

比較2組治療過程中發生的不良反應，在治療前和治療結束后次日清晨檢測血、尿、糞常規，肝功能（天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶），腎功能（尿酸、肌酐、腎小球濾過率）和心電圖，統計各類不良反應的頻次并比較不良反應發生率。

1.8 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]制定療效標準。顯效：主要癥狀和體征改善率≥75%，ESR、hs-CRP水平顯著改善或降至正常；有效：主要癥狀和體征改善率≥30%，ESR、hs-CRP水平有改善；無效：主要癥狀和體征改善率<30%，ESR、hs-CRP水平無改善。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.9 統計學方法

采用SPSS25.0統計軟件進行分析。計量資料以±s表示，符合正態分布采用t檢驗或t'檢驗，不符合正態分布采用秩和檢驗。計數資料以方格表表示，采用Fisher確切概率法檢驗。α=0.05為差異性界定標準。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

試驗組總有效率為96.67%（29/30），對照組為76.67%（23/30），2組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 2組RA肝腎不足證患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療前后中醫證候積分比較

2組治療前中醫證候積分比較差異無統計學意義（P>0.05）；與本組治療前比較，2組治療后中醫證候積分明顯下降（P<0.05）；2組治療后比較，試驗組中醫證候積分明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 2組RA肝腎不足證患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

表2 2組RA肝腎不足證患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

組別試驗組對照組例數30 30治療前15.43±3.28 15.60±3.94治療后5.67±1.86#*9.97±3.85#

2.3 2組治療前后主要癥狀和體征比較

2組治療前關節腫脹數、關節壓痛數、晨僵時間、VAS評分、DAS28比較差異無統計學意義（P>0.05）；與本組治療前比較，2組治療后上述指標均明顯降低（P<0.05）；2組治療后比較，試驗組上述指標均明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 2組RA肝腎不足證患者治療前后主要癥狀和體征比較（±s）

表3 2組RA肝腎不足證患者治療前后主要癥狀和體征比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

組別試驗組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數30 30 30 30關節腫脹數/個8.93±3.25 2.23±1.43#*8.90±3.81 3.80±2.11#關節壓痛數/個11.43±4.12 2.33±1.42#*11.57±4.29 3.87±2.30#晨僵時間/min 76.73±19.99 26.53±13.09#*73.77±23.43 37.43±19.22#VAS評分5.17±2.07 1.57±1.38#*5.23±1.70 2.70±1.68#DAS28 6.04±0.52 3.41±0.55#*6.03±0.52 3.96±0.51#

2.4 2組治療前后血生化指標比較

2組治療前ESR、hs-CRP、IL-6比較差異無統計學意義（P>0.05）；與本組治療前比較，2組治療后ESR、hs-CRP、IL-6明顯降低（P<0.05）；與對照組治療后比較，試驗組ESR、hs-CRP、IL-6均明顯低于對照組（P<0.05）。見表4。

表4 2組RA肝腎不足證患者治療前后血生化指標比較（±s）

表4 2組RA肝腎不足證患者治療前后血生化指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

組別試驗組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數30 30 30 30 ESR/（mm/h）45.70±7.74 19.73±6.53#*44.63±8.23 25.47±9.40#hs-CRP/（mg/L）20.95±8.11 4.35±1.87#*20.87±9.43 7.22±4.80#IL-6/（mg/L）32.49±9.97 11.68±5.27#*31.80±9.08 16.37±8.36#

2.5 2組止痛藥應用情況

試驗組美洛昔康片用藥人數比率為56.67%（17/30），用藥頻次比率為4.44%（112/2 520）；對照組美洛昔康片用藥人數比率為76.67%（23/30），用藥頻次比率為14.92%（376/2 520）。2組美洛昔康片用藥人數比率相當（P>0.05），試驗組用藥頻次比率低于對照組（P<0.05）。

2.6 2組不良反應比較

2組均未發生嚴重不良事件。試驗組發生不良反應1例，為惡心和腹瀉。對照組發生不良反應7例，其中5例為惡心、嘔吐和厭食，1例為腹瀉，1例為腹脹和肝功能異常（丙氨酸氨基轉移酶65 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶40 U/L）。試驗組不良反應發生率為3.33%（1/30），對照組為23.33%（7/30），試驗組明顯低于對照組（P<0.05）。見表5。

表5 2組RA肝腎不足證患者不良反應比較（例）

3 討論

RA屬中醫學“痹證”“痙病”“歷節病”等范疇?！端貑枴け哉撈酚小帮L寒濕三氣雜至，合而為痹也”，首次提出“痹”的概念，并指出痹證的病因為風寒濕邪侵襲。又云“榮者，水谷之精氣也……衛者，水谷之悍氣也……逆其氣則病，從其氣則愈，不與風寒濕氣合，故不為痹”，《靈樞·陰陽二十五人》亦載“血氣皆少則無須，感于寒濕則善痹”，認為營衛不和、氣血虧虛是痹證的重要前提。《金匱要略心典·中風歷節病脈證并治第五》謂“歷節者，蓋非肝腎先虛，則雖得水氣，未必便入筋骨”，指出肝腎虧虛為痹證發生發展的內在因素。曠教授認為，RA是一種免疫介導的主要影響滑膜關節的多系統炎癥性疾病，本質上是一種自身免疫性疾病，故當根源于內在臟腑與氣血失調，而肝腎不足即是RA發生發展的關鍵因素和必然結果，根于肝腎，合于氣血，傷于風寒濕邪。RA為慢性疾病，病程較長，病情反復、失于調養則久病及腎，肝腎同源，衰則同衰，肝主筋、腎主骨，肝腎不足勢必筋骨衰弱、無力抗邪，風寒濕邪趁虛而入，痹阻筋骨，發為RA。當風、寒、濕邪痹阻筋骨之時，肝腎兩臟必然鼓舞一身之氣血抗邪，正氣內耗，則肝腎虧虛和氣血不足更甚。正氣與風、寒、濕邪相爭，無力驅邪外出，最終形成肝腎虧虛、氣血不足、風寒濕痹并存狀態[16]。因此曠教授主張臨證治以補益肝腎、益氣養血、祛風除濕，方用獨步湯加減。

獨步湯由獨活寄生湯加減而成，黃芪兼具益氣、養血、利水、通痹之功，故用黃芪易人參、茯苓以增通痹之效；桂枝具有助陽化氣、溫經通脈之效，且肉桂辛熱易傷陰血，故用桂枝易肉桂以助通脈之功；《本草經疏》謂“諸病血虛痙急”，故去防風以防耗傷陰血；患者久病，長期服用西藥易損傷肝腎功能，故去細辛以減腎毒性；患者長期服用抗風濕藥，胃腸道風險顯著增加，故去熟地黃以防滋膩礙胃，遂成獨步湯。獨步湯方中獨活性味辛溫，長于去除深伏筋骨之風寒濕邪，為祛風除濕通絡之主藥；桑寄生功專補肝腎、強筋骨，亦能祛風除濕通絡，共為君藥。杜仲、牛膝補益肝腎、強壯筋骨以增補益肝腎之功，秦艽散寒除濕以長祛風除濕之用，三者助君藥祛風除濕、補益肝腎，共為臣藥。黃芪、當歸、川芎、白芍，寓當歸補血湯合四物湯之意，黃芪益氣養血，當歸補血養血，川芎行氣活血，白芍養血斂陰，黃芪與當歸合為當歸補血湯大補氣血，當歸、川芎、白芍合為四物湯滋養陰血，此四味為佐藥，共奏益氣養血之效，既是補益正氣之法，又有養血祛風之理，《醫宗必讀·卷十》載“治風先治血，血行風自滅”。桂枝亦為佐藥，功用有三：一者溫經通脈以助祛風寒濕，《本草綱目》載其“治一切風冷風濕，骨節攣痛”；二者溫陽化氣以助氣血化生，《名醫方論》謂之“陽之動，始于溫，溫氣得而谷精運”；三者與白芍配伍，寓桂枝湯調和營衛之意，此即《素問·痹論篇》“逆其氣則病，從其氣則愈，不與風寒濕氣合，故不為痹”。甘草為使，調和諸藥，兼補脾益氣之功。諸藥合用，共奏補益肝腎、益氣養血、祛風除濕之效，肝腎得補、氣血榮養、風寒濕祛，則RA趨于緩解。

本研究顯示，試驗組總有效率高于對照組（P<0.05），中醫證候積分、關節腫脹數、關節壓痛數、晨僵時間、VAS評分、DAS28均明顯低于對照組（P<0.05）。炎癥反應是RA發生發展的關鍵環節，試驗組ESR、hs-CRP、IL-6均明顯低于對照組（P<0.05）。試驗組美洛昔康片用藥頻次比率明顯低于對照組（P<0.05），提示中藥能有效緩解患者疼痛癥狀，降低患者使用止痛藥的頻率。因此，在常規西藥基礎上聯合獨步湯可有效減輕RA患者癥狀體征、炎癥水平和止痛藥依賴，具有顯著獲益。試驗組不良反應發生率明顯低于對照組（P<0.05）。對照組發生不良反應7例，均存在胃腸道反應，表明胃腸道反應可能是常規西藥治療的主要不良反應，而作為基礎抗風濕藥物的甲氨蝶呤的主要不良風險即是胃腸道事件。新近研究顯示，在甲氨蝶呤基礎上聯用艾拉莫德不會增加胃腸道反應、白細胞減少、轉氨酶升高和肝損傷等風險[17]，本研究選擇艾拉莫德片與甲氨蝶呤片聯用意在控制RA患者治療過程中的不良反應。曠教授強調獨步湯聯合常規西藥的目的不僅是提高RA的臨床療效，也可降低胃腸道反應等風險，提高患者生活質量。曠教授建議在疾病緩解期繼用獨步湯，每劑分2～3 d服用，后續研究將探索獨步湯用于RA緩解期患者的獲益。

綜上所述，獨步湯聯合常規西藥可有效減輕RA患者的臨床癥狀和炎癥反應，提高臨床療效，減少不良反應。