目標溫度管理在高分級動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者中的應用進展

劉洋，馮光

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是指腦部動脈瘤破裂出血，血液侵入蛛網膜下腔導致的一種高致死率和致殘率的神經疾病。其中Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級、改良Fisher分級Ⅲ～Ⅳ級和世界神經外科醫師聯盟（the World Federation of Neurosurgical Societies，WFNS）分級Ⅳ～Ⅴ級稱為高分級動脈瘤性蛛網膜下腔出血（poor grade aneurysmal subarachnoid hemorrhage，PaSAH）[1]。研究顯示aSAH年發病率在（2～22.5）/10萬，中國的年發病率為2.0/10萬，其中PaSAH占20%～40%，年發病率為（4～8）/100萬[2]，其病死率和致殘率分別高達60%和66%[3]。PaSAH患者通常有嚴重彌漫性腦水腫、腦血管痙攣、顱內血腫、腦積水和顱內壓升高等危重癥狀，易導致腦疝，繼發循環、呼吸、消化等多系統功能嚴重障礙。此外，發熱是PaSAH患者常見的系統性并發癥，發病率為41%～72%[4]。研究發現，顯微夾閉手術或血管內介入治療的總療效僅為33%～56%，術后死亡率為28%～58%[5]。目標溫度管理（target temperature management，TTM）是極具研究價值的神經保護方法，其內容包括低溫治療、正常體溫控制和發熱治療。根據目標溫度控制范圍，將低溫治療分為正常體溫（36.1～37.5 ℃）、輕度低溫（34.1～36.0 ℃）、中度低溫（32.1～34.0 ℃）、中深度低溫（30.0～32.0 ℃）和深度低溫（核心溫度＜30.0 ℃）[6]。既往研究發現TTM在心搏驟停后缺氧腦損傷、嚴重創傷性顱腦損傷和缺血性卒中的治療中具有改善患者預后的作用。也有研究證實TTM能夠降低PaSAH患者的腦血流速和腦氧攝取率，從而有效改善腦血管痙攣導致的不良預后[7]。本文就近年來TTM在PaSAH患者中應用的適應證和禁忌證、多模態監測方式與前景、應用的結果、誘導方式、實施方案和不良反應進行綜述，總結現存問題，為開展TTM用于PaSAH的實踐研究提供參考。

1 TTM在PaSAH患者中應用的適應證和禁忌證

1.1 適應證 ①入院時GCS評分3～8分；②Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級、改良Fisher分級Ⅲ～Ⅳ級和WFNS分級Ⅳ～Ⅴ級，即全腦水腫、出血體積大、中至重度昏迷的患者；③動脈瘤破裂出血在6～72 h內；④通過顯微手術夾閉或血管內線圈栓塞處理后的動脈瘤；⑤伴或不伴去骨瓣減壓。

1.2 禁忌證 ①GCS評分＜3分；②腦干反射紊亂，如雙側瞳孔散大、無自主呼吸；③入院時患有系統性炎癥反應綜合征或膿毒癥；④患者伴有凝血功能異常或血小板減少癥（＜50×1012/L）；⑤優勢半球出現破壞性血腫；⑥患者伴有心、肝、腎等其他內臟嚴重功能障礙；⑦患者為妊娠期或哺乳期婦女；⑧收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）的低血壓患者。

2 TTM在PaSAH患者中應用的多模態監測方式與前景

由于PaSAH在TTM治療過程中可能誘發各種不良事件，低溫的深度及療程的長短等均會影響TTM的預后。以多模態監測為依據的目標導向治療可精準研判TTM期間的患者病情，便于更好地管理顱內壓及鎮靜鎮痛深度。封曉燕等[8]在低溫治療重型顱腦損傷的多模態監測研究中發現，多模態監測組（顱內壓、TCD聯合腦電雙頻指數）30 d全因死亡率為16.0%(23/144)，顯著低于單獨顱內壓監測組的26.7%(28/105)（P=0.039）。結合當前研究成果，對于PaSAH患者TTM治療時的多模態監測研究較少，其多模態監測方式多包含在TTM對PaSAH患者的療效研究中。Gasser等[9]通過在腦室、硬膜下或實質內插入腦脊液引流管對PaSAH患者進行顱內壓的監測。此外，配合連續的腦電圖監測以及腦血流動力學監測，如頸靜脈氧飽和度、腦血流和（或）實質內氧分壓。顱內壓升高是PaSAH患者高死亡率的重要預測因素，有效控制顱內壓可以降低病死率，改善患者預后。Helbok等[10]研究發現，SAH患者顱內壓的平均值在癥狀出現后的72 h內呈持續下降狀態，但120 h后再次升高。

TTM的誘導期多在出血后72 h內啟動，誘導期為1～2 h，以顱內壓＜25 mmHg/腦灌注壓＞50 mmHg為錨定點快速達到目標溫度。腦血管痙攣的高峰期最常見于動脈瘤破裂后的3～14 d，所以Rhim等[11]在其低溫研究中每天進行TCD檢查腦血管痙攣的血液流速。當大腦中動脈的平均流速＞200 cm/s或基底動脈的平均流速＞85 cm/s時，將懷疑為嚴重的血管痙攣；再通過CTA、MRA或DSA，以進一步確認血管痙攣的嚴重程度。當顱內壓監測聯合TCD監測發現PaSAH患者的顱內壓穩定在15 mmHg以下并持續24 h以上且未出現嚴重的血管痙攣時，可以重新開始復溫。

多模態神經參數，如顱內壓、腦灌注壓、腦血流速度、腦氧飽和度、腦電雙頻指數及腦溫等在PaSAH的TTM研究中應用較少，未來可進行多項神經參數的聯合監測密切觀察神經重癥患者的病情變化，分析TTM治療過程中PaSAH患者神經參數的動態變化，為精準實施高質量TTM提供數據參考。

3 TTM在PaSAH患者中應用的結果

只有少數研究調查了TTM對PaSAH患者的影響，其臨床療效尚無明確結論。早在2003年，Gasser等[9]的一項回顧性研究首次報道了低溫治療在PaSAH患者中的應用效果，結果顯示21例患者中有10例（48%）PaSAH患者取得了良好預后（GOS評分4～5分），5例（24%）患者死亡，8例（38%）患者發生腦血管痙攣。2018年一項回顧性研究顯示，有26例（56.5%）PaSAH患者預后良好，20例（43.5%）患者預后不良，其中6例（13.0%）患者死亡[3]。2009年Seule等[12]一項回顧性研究表明，對100例（其中Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級66例，Fisher分級Ⅲ～Ⅳ級92例）出現顱內壓升高和（或）頑固性腦血管痙攣的患者經過33～34 ℃和平均時程（169±104）h的低溫治療后，43例（43%）患者死亡，另有32例（32%）患者功能預后良好。2014年Seule等[13]在另一項研究中納入20例因難治性顱內高壓或遲發性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）導致的PaSAH患者，經過33.0～33.9 ℃治療后，8例（40%）PaSAH患者的長期預后良好，5例（25%）患者死亡。另外，大腦中動脈流速在低溫誘導后顯著下降了19.8 cm/s（P=0.001），并在復溫后保持不變（P=0.219）；平均顱內壓下降了5.6 mmHg（P＜0.001），并在復溫后保持不變（P=0.176）。2015年Kuramatsu等[14]的一項匹配性研究，對PaSAH患者采用目標溫度為35 ℃以及平均持續時間（7±1）d的血管內低溫治療，結果顯示低溫組與非低溫組的住院死亡率差異無統計學意義（16.7%vs.16.7%，P=1）；但是低溫組的6個月良好預后（mRS評分0～2分）率是非低溫組的2倍（66.7%vs.33.3%，P=0.06）。此外，低溫組和非低溫組在DCI發生率方面的差異具有統計學意義（50.0%vs.87.5%，P=0.036），但是在降低腦血管痙攣發生率方面的差異不具有統計學意義（60.0%vs.76.2%，P=0.302）。2017年Choi等[15]的一項納入22例PaSAH患者的隨機對照研究發現，誘導低溫至目標溫度34.5 ℃并維持48 h，低溫組與常規治療組預后和死亡率的差異均不具有統計學意義，然而與常規治療組相比，低溫組良好至中度預后（mRS評分≤3分）的比例相對更高（54.5%vs.9.1%，P=0.063)，常規治療組不良預后(mRS評分4～6分)的發生率是低溫組的2倍（90.9%vs.45.5%，P=0.063)，常規治療組1個月時的死亡率相對更高（36.4%vs.0，P=0.090)。預后和死亡率的差異均不具有統計學意義的原因可能是樣本量太小。2018年水濤等[7]的低溫研究中，于入院當天2～8 h內開始誘導低溫至（35±1）℃，并維持5～7 d，結果顯示在2～14 d內大腦中動脈平均流速顯著低于常規治療組（P＜0.01），2～7 d內腦氧攝取率顯著低于常規治療組（P＜0.01），腦血管痙攣的發生率和程度低于常規治療組（P＜0.05）。2021年張建平[16]進行的一項隨機對照研究中，通過納入80例PaSAH患者并維持1～2周的低溫（32～35 ℃）治療后發現，長時程低溫治療組與常規治療組相比，治療3 d、7 d和14 d各時段大腦中動脈流速均更低（P＜0.05），整體腦血管痙攣發生率明顯更低（12.5%vs.32.5%，P=0.035），2年預后良好率明顯更高（52.5%vs.35.0%，P=0.010），死亡率更低（17.5%vs.32.5%，P=0.025）。2022年Won等[17]的一項非隨機對照研究發現采用持續48 h的34.5 ℃低溫治療后，低溫組PaSAH患者的腦水腫發生率明顯低于非低溫組（9%vs.44%，P=0.025），兩組患者出院時（P=1.000）和入院后3個月（P=0.688）的不良預后差異卻無統計學意義。但入院1個月后，低溫組的死亡率明顯低于非低溫組（20.0%vs.46.8%，P=0.025）。多因素logistic回歸分析結果顯示，低溫治療是降低PaSAH患者死亡率最有效的治療方法（OR=4.86，P=0.023）。2022年Rhim等[11]一項匹配對照研究采用持續5 d的34～35 ℃低溫治療方案后，低溫組PaSAH患者的不良預后率顯著低于非低溫組（38.9%vs.69.4%，P=0.031）；logistic回歸分析顯示，早期和長時程低溫治療（OR=0.156，95%CI0.037～0.644）及嚴重腦血管痙攣（OR=5.593，95%CI1.372～22.812）是不良預后的危險因素。此外，2022年Kobata等[18]研究發現，血管內聯合體表TTM組相比于單純TTM組，血管痙攣相關腦梗死的發生率（17%vs.42%，P=0.037）和最佳預后（6個月mRS評分0～1分）的差異具有統計學意義（42%vs.17%，P=0.037）。

4 PaSAH應用的TTM誘導方式

TTM可通過具有溫度反饋調控系統的新型體表降溫裝置或血管內降溫技術實現，可為PaSAH患者提供“高質量的TTM”。低溫治療的靶器官是腦組織，條件允許時應以腦溫作為核心溫度進行監測，其次可以選擇膀胱、鼻咽或食管溫度等。新型體表降溫裝置如醫用控溫儀及醫用控溫毯，可包裹四肢和軀干并利用循環的冷液體或空氣來降低體溫。與普通冰毯或藥物相比，包裹式冰毯在預防發熱和維持常溫方面更有效。血管內降溫裝置需要放置中心靜脈熱交換導管誘導降溫。但是不同的降溫技術是否能改善PaSAH患者的預后仍存在爭議。Keller等[19]研究發現血管內降溫組達到目標溫度的時間明顯短于冰毯和冰袋降溫組[（190±110）minvs.（370±220）min，P=0.023]，提示血管內降溫技術更為優越，且可用于快速誘導低溫并維持溫度穩定。但其缺點是存在發生潛在不良事件的高風險，如感染、導管部位出血和深靜脈血栓形成等[20]。Kobata等[18]研究了在PaSAH患者DCI高危期間血管內降溫TTM與聯合應用體表降溫的效果，發現兩組在發熱＞38 ℃的發生比例（36.1%vs.71.2%，P=0.0021）、發熱＞38 ℃的持續時間（4.1 hvs.18.8 h，P=0.0021）、腦血管痙攣相關腦梗死的發生率（17%vs.42%，P=0.0 37）以及在6 個月時取得良好預后（mRS評分0～1分）的比例（42%vs.17%，P=0.037）方面差異均有統計學意義。

5 PaSAH的TTM實施方案

5.1 確定目標溫度 TTM最佳目標溫度的設置目前尚無定論。在一項國際TTM隨機對照試驗中，目標溫度為33 ℃組和36 ℃組的aSAH患者中不良事件的發病率分別為93%和90%，該研究表明在33 ℃和36 ℃的目標溫度下，兩組PaSAH患者發生不良反應的概率差異并無統計學意義[21]。低于32 ℃的溫度可導致嚴重的心律失常，如房性心動過速、室性心動過速、心房顫動和心室顫動。對當前PaSAH患者的臨床試驗進行分析，發現能夠改善患者預后的目標溫度大多設置為33～35 ℃[15，18，22]，該設定不僅能避免因溫度過低導致的不良事件，還能夠保持TTM的神經保護作用。

5.2 TTM啟動時間窗 目前PaSAH的TTM啟動時間窗側重于術中和術后。動脈瘤術中低溫治療試驗（intraoperative hypothermia for aneurysm surgery trial，IHAST）是一項Ⅲ期多中心隨機對照試驗，該研究顯示術中低溫并不能降低PaSAH患者的ICU入住率和死亡率[23]。一項薈萃分析結果顯示，術中低溫可能會降低低分級aSAH患者的死亡率和日常生活依賴程度，然而對于PaSAH患者則不適用[24]。這表明術中低溫可能不會顯著改善PaSAH患者的預后。Rhim等[11]的一項回顧性研究表明在癥狀出現后8 h內進行TTM，對PaSAH患者有較好的治療效果。Won等[17]研究表明，術后低溫治療可以有效預防PaSAH患者腦水腫的發生，并降低患者的死亡率。Kuramatsu等[14]進行了一項納入36例PaSAH患者的觀察性研究，其中有12例患者在術后48 h內接受低溫治療，發現術后早期低溫治療可以降低大腦中動脈流速和DCI的發生率。Choi等[15]的研究表明，術后1 h內誘導低溫可以確保降低動脈瘤再出血的風險，這比術后48 h內誘導低溫更為早期。基于以上證據，TTM的啟動時間窗仍存在爭議，建議在未來的研究中重點關注TTM治療的最佳時間窗并提高其治療效果。

5.3 TTM治療時程 TTM時程可分為短時程（＜72 h）、中時程（72 h～5 d）、長時程（＞5 d）。Choi等[15]報道，持續應用低溫48 h通常可降低PaSAH患者的死亡率，并獲得良好到中等（mRS評分0～3分）的神經功能預后。這表明在早期腦損傷期間，TTM可使PaSAH患者受益。已有幾個系列病例報道，長時程低溫可改善PaSAH患者的急性顱內壓增高和腦血管痙攣[12，25]。為了進一步闡明長時程TTM對PaSAH患者的影響，Karnatovskaia等[26]將接受TTM治療和未接受TTM治療的患者預后進行了比較，發現長時間TTM治療的患者在終末器官功能、感染率和不良事件方面與未接受TTM治療組患者相比差異無統計學意義。Rhim等[11]的回顧性試驗發現患者維持5 d低溫時程后，低溫組的不良預后比例顯著低于非低溫組（38.9%vs.69.4%，P=0.031），表明長時程TTM有助于減少PaSAH患者的不良預后。Kuramatsu等[14]研究發現，在PaSAH患者中維持平均7 d的低溫治療可降低大腦中動脈峰值血流速度，并使腦血管痙攣的相對風險降低43%。PaSAH患者發生腦水腫及血管痙攣的高峰期均在發病后3～14 d，因此短時程亞低溫治療沒有干預到患者最嚴重的病理過程。基于以上證據，TTM維持7～14 d的長時程低溫治療不僅可以降低患者病死率，還可以改善患者預后。

5.4 復溫和正常體溫控制 可根據顱內壓和CT發現顱內情況好轉后，再緩慢進行復溫。研究發現，復溫的目標溫度多為36.0～37.5 ℃[6，16，22，27]，復溫速率不得超過0.1～0.25 ℃/h。因為核心體溫升高過快會引起全身血管舒張和低血壓，從而引起腦血管舒張和反彈水腫導致顱內壓升高。相反，過慢的復溫速率可能會導致更多的低溫并發癥。因此要注意監測并維持其他重要指標的穩定，一旦發生嚴重并發癥，立刻暫停對PaSAH患者的TTM。之后的正常體溫控制是指撤去TTM裝置后，通過解熱鎮痛藥物和輔助降溫方式（靜脈輸注冷鹽水、采用冰袋和普通冰毯）將PaSAH患者的核心溫度控制在36.0～37.5 ℃[22]。

6 PaSAH應用TTM的不良反應與處理

在TTM治療PaSAH的過程中，最常見的并發癥是寒戰，發生率為40%～64%[28]。寒戰會引起全身氧耗劇烈增加，對腦組織氧合和顱內壓造成不利影響，往往會抵消TTM的益處，因此早期評估寒戰程度并及時干預非常重要。采用床邊寒戰評定量表評定寒戰程度[29]，通過體表覆蓋保暖物、使用鎮靜和冬眠合劑等藥物來避免寒戰。此外，低溫會導致心動過緩和心肌收縮力下降，從而降低心排血量和血壓。一項亞低溫治療PaSAH的研究結果顯示低溫組心律失常比例為61.21%，低血壓比例為84.48%[27]。另外TTM最嚴重的并發癥是感染，Kuramatsu等[14]的研究中低溫組有83.3%的患者患有肺炎，這可能是由于低溫導致白細胞數量減少和T細胞活性受損，增加了患者吸入性肺炎和尿路感染的概率。且感染與疾病嚴重程度有關，劉健偉等[30]研究發現納入的183例PaSAH患者均有肺部感染，其中66.7%行氣管切開治療，63.0%的痰培養標本為陽性，檢出病原菌305株。PaSAH患者因年齡普遍較大和有基礎疾病等免疫系統功能低下，而鎮靜鎮痛藥物的應用又進一步抑制呼吸，致使氣道保護能力下降，最終咳嗽功能減弱，從而導致肺炎發生率顯著升高。所以在TTM治療過程中要及時通過體格檢查、實驗室指標檢測和影像學檢查尋找感染的原因，對所有肺炎患者可經驗性使用抗生素或痰液培養明確致病菌后更換抗生素治療。此外，電解質紊亂是常見的并發癥。Won等[17]的研究發現低溫治療組81.8%的患者有低鉀血癥，梁紅軍[27]在116例低溫治療的PaSAH患者中發現低鉀血癥的發生率為42.24%。這是因為誘導期低溫時可促使鉀、鎂離子從細胞外向細胞內轉移造成了低鉀血癥，此時應及時補鉀，每日嚴格觀察電解質。但是復溫期鉀、鎂離子又從細胞內向細胞外轉移，因此復溫期應盡快保護心肌，促進鉀離子向細胞內轉移，并清除和吸附多余鉀離子。另外低溫也會影響凝血過程，低于35 ℃的溫度會導致血小板功能障礙和血小板計數下降，當溫度低于33 ℃時，凝血酶和纖溶酶原激活物的合成也會受到影響[31]。溫度高于35 ℃時也會出現輕度凝血功能異常，但大多數試驗并未顯示TTM會增加嚴重出血的風險[32]。因此在PaSAH患者TTM期間需定期復查凝血功能或血栓彈力圖[33]。

7 小結與展望

綜上所述，盡管近年來TTM應用于神經重癥疾病的優勢日益凸顯，但也有研究指出沒有足夠的證據可以確定TTM有利于PaSAH患者的治療。我國《神經重癥目標溫度管理中國專家共識（2022版）》《〈高分級動脈瘤性蛛網膜下腔出血綜合救治〉試行方案中原區域專家共識》和《重癥動脈瘤性蛛網膜下腔出血管理專家共識（2023）》均推薦對PaSAH患者進行TTM治療[4，6，34]，但并沒有提出明確的高質量TTM方案，因此還需做更多的臨床研究確定最佳的TTM治療流程以提高該治療方法的安全性和有效性。此外，需要注意TTM可能帶來的不良事件。關于TTM的最適宜目標溫度、啟動時間窗、最佳時程和復溫速率等關鍵問題仍需要進一步明確。未來不僅需要開展多中心、大樣本的臨床試驗進一步驗證TTM對PaSAH的影響，也需進行大量研究探索TTM治療過程中的多模態監測的使用，為TTM應用于臨床奠定基礎。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。