何方平：非酒精性脂肪性肝病

陳詞

何方平：中山大學附屬第八醫院 肝膽胰外科? 主任醫師 醫學博士、教授、博士研究生導師，法國研修肝病。

中國醫師協會脂肪肝專業委員會委員、中國抗癌協會腫瘤與代謝專委會全國委員、深圳市醫學會肝病學分會常委、深圳市醫師協會肝病專委會理事、承擔科技支撐項目、國家自然科學基金項目、國際合作項目等基礎性研究5項，參與國內多中心臨床研究7項，《實用肝臟病雜志》、肝博士雜志編委。

記者問：介紹一下當前脂肪肝的流行水平和危害。

何方平教授：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已成為世界上大多數地區最常見的慢性肝病，全球患者數高達10億。根據最近我國學者發表的數據顯示，我國普通人群NAFLD患病率為29.2%。

NAFLD特指沒有大量飲酒情況下出現的肝臟脂肪病變。流行病學研究已經明確NAFLD疾病轉歸的不良結局主要與動脈粥樣硬化相關臟器功能不全相關，即大多數不良結局為心腦血管疾病和多種肝外惡性腫瘤，而肝臟炎癥纖維化乃至肝癌進展占據總體人群死亡的少部分。

記者問：在NAFLD更名為MAFLD大背景下，感染專業醫師診療脂肪肝會面臨哪些挑戰？

何方平教授：2020年，為了強調NAFLD與代謝紊亂密切相關性，一部分專家建議將NAFLD更名為MAFLD，新的命名將NAFLD命名所包含的諸多異質性脂肪肝臨床類型剝離，專指與代謝紊亂相關的脂肪肝類型，該命名具有以下幾個積極的方面：首先是簡化了診斷流程，MAFLD的診斷要素包括肝細胞內甘油三酯沉積超過肝細胞面積的5%與合并代謝紊亂因素，兩點即可構成MAFLD診斷要素；其次，MAFLD命名強化了代謝因素與肝臟脂肪沉積的聯系，有利于醫師診療行為中更多關注代謝紊亂，對感染醫師而言，將肝內脂肪沉積與代謝紊亂聯系密切化，有助于強化肝病醫師將代謝綜合征、糖尿病、高血壓等慢性病生活飲食干預直接應用于脂肪肝的診療。

然而，NAFLD雖然與肥胖、2型糖尿病、原發性高血壓等慢性病存在共病現象，但是，真實世界的患者臨床資料提示：肝臟脂肪沉積與內臟脂肪堆積并非一致，肝臟脂肪沉積具有其特定的發病機制，而且肝內甘油三酯沉積對動脈粥樣硬化的促進作用與內臟脂肪堆積既有相關性又有獨立性特征，MAFLD命名不確切的一個副作用是可能導致臨床醫師忽視肝臟脂肪沉積具有與肥胖并不一致的發生機制，從而在診療行為中將減肥與肝臟脂肪沉積的逆轉完全等同，這也是眾多專家認為MAFLD命名后需要進一步探討和界定內涵討論熱點。

記者問：您對NAFLD的治療有什么觀點？

何方平教授：我國關于NAFLD診療指南，一直強調代謝紊亂和胰島素抵抗改善是脂肪肝治療的第一目標，次要目標為改善脂肪肝炎癥，減少多次打擊，阻斷肝纖維化，在指南指引下，我國脂肪肝規范治療也一直強調于代謝因素的改善，包括生活飲食干預，減重，降血糖、穩定血壓，阻斷動脈粥樣硬化，將次要目標定位肝臟炎癥緩解、肝纖維化預防。

隨著近十年來關于代謝綜合征發生機制的研究進展，越來越多的證據表明肝細胞內甘油三酯沉積與胰島素抵抗之間的密切關系甚至可以稱之為因果關系，尤其在2型糖尿病緩解的研究證據日益增多的大背景下，多量研究證據指向肝內甘油三酯沉積量與胰島素抵抗之間的線性關系，對于肝病醫師而言，胰島素抵抗的確切關注點，是依然固守傳統的胰島素水平、血糖、血脂角度，還是回歸到肝病醫師熟知的肝臟本身，從脂肪沉積量的角度，是一個值得臨床醫師，尤其是肝病內科醫師深度思考的問題：隨著肝臟細胞內甘油三酯沉積量與胰島素抵抗之間的密切先行關聯證據的豐富，肝病醫師對脂肪肝的診療目標，個人觀點，建議可以更多聚焦于肝細胞甘油三酯的減少，即對第一次打擊階段的干預。

記者問：NAFLD可能成為T2DM緩解的干預靶點嗎？

何方平教授：針對NAFLD的隊列整群觀察發現，NAFLD患者出現2型糖尿病、原發性高血壓、多種惡性腫瘤的風險顯著高于非NAFLD患者人群，而且，NAFLD人群十年生存時間顯著低于普通人群，在已診斷的T2DM患者更容易發生脂肪性肝炎、肝纖維化和終末期肝病。NAFLD和T2DM均存在胰島素抵抗，是二者共同的發病機制。而一旦肝臟內甘油三酯沉積獲得改善，胰島素抵抗則出現緩解，糖尿病可以因此而發生逆轉，這些研究提示，NAFLD具有作為T2DM等慢性病逆轉的治療靶標和多種慢性疾病一級預防關注點的潛在意義。

指南推薦的NAFLD的治療關鍵點是改善胰島素抵抗，減重目前仍然是治療NAFLD的主要手段，現有的研究表明，無論是生活飲食干預還是減重手術或者促使體重下降的藥物，隨著體重下降，NAFLD均顯示好轉，而同時伴隨的T2DM則出現緩解的情況，提示NAFLD肝內脂肪含量的減少，是改善胰島素抵抗、緩解T2DM的有效途徑，基礎研究更揭示：肝臟內甘油三酯的沉積量與胰島素抵抗呈現線性關系甚至因果關系，這些研究似乎顯示了一個非常直白的結論：所謂改善胰島素抵抗，感染和肝病?？漆t師可以通過降低肝內甘油三酯沉積而實現。

胰島素抵抗與多種代謝紊亂疾病相關，這意味著肝臟內甘油三酯下降具有改善眾多慢性病進展的潛在可能。

記者問：為什么說治好脂肪肝就能逆轉糖尿病，相關機制是什么？

何方平教授：治好脂肪肝能使T2DM逆轉或緩解的機制，肝臟胰島素抵抗引起糖、脂代謝紊亂。脂肪肝促進肝臟糖異生，肝糖輸出增加，刺激胰島素分泌引起內源性胰島素分泌增加，加重肝脂肪沉積；脂肪肝促進肝脂肪酸和甘油三酯從頭合成，導致肝脂肪輸出率增加，使脂肪在全身其他組織中沉積（脂肪的異位沉積）。肝臟產生的甘油三酯以低密度脂蛋白的形式輸出后在胰腺沉積，胰腺沉積過多脂肪引起β細胞受損。如果能量攝入過剩持續存在，這兩個循環便持續進行，最終導致β細胞功能在數年后衰竭，致使T2DM發生與持續進展。雙循環假設是以脂肪肝為中心的肝－胰雙循環理論。限制飲食、代謝手術等方法使身體質量下降，隨著能量過剩糾正，首先是肝臟胰島素抵抗改善，肝臟向胰腺輸出的甘油三酯減少，糖尿病可以緩解。肝脂肪過度沉積在雙循環理論中扮演了主動角色，所以以減輕和逆轉脂肪肝的策略是逆轉T2DM的關鍵。

所以肝臟脂肪沉積在胰島素抵抗發生過程中起到了關鍵性的推動作用，而肝內甘油三酯的消除可以有效逆轉2型糖尿病，這些研究數據提示MAFLD改善胰島素抵抗的治療策略，非常具體地落實在了肝內甘油三酯的消除方面，這些研究成果為臨床醫師鎖定脂肪肝治療靶標提供了全新的視角。