不同維持劑量枸櫞酸咖啡因對早產兒早期肺功能及并發癥的影響

郭永林 金蓉 王青 崔鳳靜 劉冬云

［摘要］ 目的 探討不同維持劑量的枸櫞酸咖啡因治療對早產兒早期肺功能及并發癥的影響。方法 選擇2019年4月—2022年1月我院收治的出生胎齡28～33＋6周、生后無需氣管插管有創機械通氣的早產兒78例作為研究對象，按照隨機數字表法分為枸櫞酸咖啡因高維持劑量組（40例）和枸櫞酸咖啡因低維持劑量組（38例）。兩組早產兒均在生后2 h給予枸櫞酸咖啡因20 mg/（kg·d）負荷量外周靜脈泵入，24 h后高、低維持劑量組分別給予10、5 mg/（kg·d）維持劑量治療。比較兩組早產兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時肺功能及并發癥（新生兒壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病變、腦室內出血）和不良反應（喂養不耐受、高血糖、心動過速）發生率。結果高維持劑量組早產兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時的潮氣量、達峰時間比、達峰容積比，以及生后第7、14天的呼吸頻率均顯著高于低維持劑量組（t=2.107～4.128，P＜0.05）。高、低維持劑量組早產兒的并發癥和不良反應的發生比例比較無明顯差異（P>0.05）。結論 高維持劑量的枸櫞酸咖啡因改善早產兒早期肺功能的作用顯著，且未增加相關并發癥及不良反應。

［關鍵詞］ 檸檬酸鹽類；咖啡因；呼吸功能試驗；嬰兒，早產，疾病；藥物相關性副作用和不良反應

［中圖分類號］ R722.6；R443.6? ? ［文獻標志碼］ A

［ABSTRACT］ Objective To investigate the effect of different maintenance doses of caffeine citrate treatment on early-stage pulmonary function and complications in preterm infants.? Methods A total of 78 preterm infants with a gestational age of 28 weeks to 33+6 weeks who were admitted to our hospital from April 2019 to January 2022 and did not need invasive mechanical ventilation after birth were enrolled as subjects， and they were divided into high-maintenance-dose caffeine citrate group with 40 infants and low-maintenance-dose caffeine citrate group with 38 infants using a random number table. Both groups were given peripheral intravenous pumping of caffeine citrate at a loading dose of 20 mg/（kg·d） at 2 h after birth， and then the high and low maintenance dose groups were given caffeine citrate at a maintenance dose of 10 mg/（kg·d） and 5 mg/（kg·d）， respectively， after 24 h. The two groups were compared in terms of pulmonary function， complications （necrotizing enterocolitis， retinopathy of prematurity， and intraventricular hemorrhage）， and adverse reactions （feeding intolerance， hyperglycemia， and tachycardia） on days 7 and 14 after birth and at the corrected gestational age of 40 weeks.? Results Compared with the low maintenance dose group， the high maintenance dose group had significantly higher tidal volume， ratio of time to peak tidal expiratory flow to total expiratory time， and ratio of volume to peak tidal expiratory flow to total expiratory volume on days 7 and 14 after birth and at the corrected gestational age of 40 weeks， as well as a significantly higher respiratory rate on days 7 and 14 after birth （t=2.107-4.128，P<0.05）. There were no significant differences in the incidence rates of complications and adverse reactions between the high and low maintenance dose groups （P>0.05）.? Conclusion A high maintenance dose of caffeine citrate can significantly improve early-stage pulmonary function in preterm infants without increasing related complications and adverse reactions.

［KEY WORDS］ Citrates; Caffeine; Respiratory function tests; Infant， premature， diseases; Drug-related side effects and adverse reactions

近年來，隨著診療技術的提升，全球早產兒存活率明顯提升，胎齡越小、出生體質量越低早產兒，存活后合并支氣管肺發育不良（BPD）概率越高。BPD對肺功能的影響會延續到嬰幼兒期乃至成年期[1]，因此早產兒救治早期呼吸管理至關重要。枸櫞酸咖啡因是目前治療早產兒呼吸暫停（AOP）最常用藥物[2]，可以預防和減少AOP的發生，提高拔管成功率，減少機械通氣時間和BPD的發生[3-4]。2019年歐洲《新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南》建議對所有存在機械通氣風險和使用無創輔助通氣治療的早產兒盡早應用枸櫞酸咖啡因治療[5]。SANCHEZ-SOLIS等[6]的研究發現，枸櫞酸咖啡因可以改善早產兒早期肺功能，但國內外關于枸櫞酸咖啡因與早產兒生后早期肺功能關系的研究仍較少，且枸櫞酸咖啡因的最佳使用劑量仍未達成共識[7]。本文通過對早產兒生后應用枸櫞酸咖啡因預防和治療AOP的效果進行分析，探討不同維持劑量枸櫞酸咖啡因對早產兒肺功能及相關并發癥的影響。現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

對2019年4月—2022年1月在我院出生的早產兒進行前瞻性研究。早產兒納入標準：①出生胎齡28～33＋6周者；②生后無需氣管插管有創機械通氣者。排除標準：①圍生期有重度窒息史，存在神經系統相關疾病或功能紊亂者；②存在先天性發育畸形情況者；③重癥感染及有遺傳代謝性疾病者；④生后第7 天因呼吸機支持參數較高，經評估不能脫離氧療及不能完成肺功能檢測者；⑤母親有吸煙史者；⑥一級親屬中有哮喘病史者；⑦藥物應用療程不足者，及評估前死亡、放棄治療及隨訪失聯者。

本研究初始納入符合標準的早產兒108例，生后2 h內對所有早產兒進行編號，按照隨機數字表法分為高維持劑量組和低維持劑量組。研究過程中，排除嚴重感染早產兒6例，嚴重顱內出血早產兒3例，復雜性先天性心臟病早產兒2例，呼吸道畸形早產兒2例，甲基丙二酸血癥早產兒2例，希特林蛋白缺乏癥早產兒1例，生后第7天不能完成肺功能檢測早產兒10例，死亡早產兒2例，失訪早產兒2例，最終有78例早產兒納入研究，其中高維持劑量組40例，低維持劑量組38例。兩組早產兒的基線資料比較無顯著差異（P>0.05）。見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 用藥方案 兩組早產兒均在出生后2 h內即給予枸櫞酸咖啡因（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20184023）治療，首劑均給予負荷量20 mg/（kg·d），經外周靜脈30 min內泵入；給予負荷劑量24 h后，分別給予高、低維持劑量組早產兒10、5 mg/（kg·d）的維持治療劑量[7]，經外周靜脈10 min內泵入。當早產兒達到全部腸內營養時，改為口服給藥，給藥劑量、劑型與靜脈給藥相同。兩組早產兒的枸櫞酸咖啡因停藥指征均為7 d以上未發生AOP事件或矯正胎齡≥34周（以最先發生者為準）[8]。

1.2.2 潮氣肺功能檢測 兩組早產兒均于生后第7、14天及矯正胎齡40周時，枸櫞酸咖啡因給藥3 h后測定潮氣肺功能[9]。進行潮氣肺功能測量前，確保早產兒無腹脹，無創通氣時吸氧分數0.21。且評估早產兒情況應達到：可耐受鼻塞、鼻罩更換，脫離鼻塞、鼻罩10～15 min無呼吸困難和血氧飽和度波動，自主呼吸狀態下呼吸平穩，血氧飽和度維持在90%以上。由本院固定醫師進行早產兒的潮氣肺功能檢測操作，選用儀器為德國JAEGER公司肺功能儀（型號為MAsterScreen），檢查方法參考中華醫學會兒科學分會呼吸學組肺功能協作組制定的《兒童肺功能系列指南》[10]和邵光花等[11]關于早產兒肺功能檢查的研究設定。

1.3 觀察指標

1.3.1 潮氣肺功能指標 記錄并收集早產兒潮氣量（VT）、呼吸頻率（RR）、吸呼比（Ti/Te）、達峰時間比（TPTEF/TE）、達峰容積比（VPEF/VE）、呼出25%潮氣容積時的呼氣流量（TEF25）、呼出50%潮氣容積時的呼氣流量（TEF50）、呼出75%潮氣容積時的呼氣流量（TEF75）。

1.3.2 其他指標 記錄并收集兩組早產兒生后至矯正胎齡40周時發生AOP次數、無創通氣時間及用氧時間（生后吸入氧濃度>21%的總時間）。

1.3.3 并發癥和不良反應 觀察并記錄兩組早產兒應用枸櫞酸咖啡因后至矯正胎齡40周時的并發癥[新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）、早產兒視網膜病變（ROP）、腦室內出血（IVH）]發生率及不良反應（喂養不耐受、高血糖、心動過速）的發生比例。

1.4 統計學分析

應用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。符合正態分布及方差齊性的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布或方差齊性的資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料采用例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結? 果

2.1 兩組早產兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時潮氣肺功能比較

高維持劑量組早產兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時的VT、TPTEF/TE、VPEF/VE，以及生后第7、14天的RR均顯著高于低維持劑量組（t=2.107～4.128，P＜0.05）。見表2～4。

2.2 兩組早產兒發生AOP次數、無創通氣時間及用氧時間比較

高維持劑量組發生AOP次數及用氧時間較低維持劑量組均顯著降低（Z=－2.660、t=－2.173，P＜0.05）。兩組早產兒無創通氣時間比較無顯著差異（P>0.05）。見表5。

2.3 兩組早產兒主要并發癥和不良反應情況比較

兩組早產兒NEC、ROP、IVH、喂養不耐受、高血糖及心動過速發生比例無顯著差異（P>0.05）。見表6。

3 討? 論

早產是5歲以下兒童死亡的首要原因[12]。早產中斷了胎兒正常的肺臟發育過程，早產兒因呼吸中樞發育不完善，生后需高氧、機械通氣等呼吸支持；若存在感染、炎癥遞質分泌等不利因素刺激，可使肺泡和肺血管發育受阻甚至停滯，進而導致肺泡數量減少、體積增大、結構簡單化，肺泡隔及肺血管發育顯著異常，造成早產兒肺功能損傷[13]。AOP發病率與胎齡相關，常見于胎齡＜34周、體質量＜1 800 g的早產兒，其胎齡越小，呼吸中樞發育越不成熟，呼吸暫停的發生率越高[13-14]。因原發性呼吸暫停多發生在胎齡＜34周的早產兒[15]，故本研究選擇胎齡28～33＋6周的早產兒作為研究對象。于梅等[16]的研究發現，枸櫞酸咖啡因可以減少早產兒AOP的發生率和早產兒肺功能損傷。在小鼠動物實驗中，枸櫞酸咖啡因可減少NLRP3炎性小體形成，抑制NF-κB通路的表達，從而降低小鼠氧化應激反應，減少炎癥浸潤和高氧誘導的肺細胞損傷及凋亡，促進Ⅱ型肺泡上皮細胞增殖及肺泡發育，進而減少肺損傷的發生[17]。目前關于枸櫞酸咖啡因的使用最佳劑量問題仍然沒有統一意見[7]，在LAMBA等[18]的研究中，早產兒生后均予枸櫞酸咖啡因20 mg/（kg·d）的負荷劑量治療，并于24 h后給予不同維持劑量，結果顯示與6 mg/（kg·d）的維持劑量相比，10 mg/（kg·d）維持劑量可顯著減少早產兒機械通氣總時間及住院時間，并減少中-重度BPD發生率，而未明顯增加副作用。國內黎小蘭等[19]和張霄等[20]的研究也發現，10 mg/（kg·d）維持劑量的枸櫞酸咖啡因較5 mg/（kg·d）維持劑量可減少AOP發生率及呼吸機撤機失敗率。

早產兒呼吸肌發育不全、肺臟順應性差、潮氣量小，且不會主動配合肺功能檢測，所以本研究選擇肺功能檢查方法是潮氣肺功能檢測[11]。研究發現，早產兒在應用枸櫞酸咖啡因5 min后膈肌活動及潮氣量明顯增加，且在2 h后對膈肌活動的影響相對穩定[9]，故本研究潮氣肺功能的檢測時間設定在應用枸櫞酸咖啡因3 h后進行。本研究中高維持劑量組早產兒生后第7、14天及矯正胎齡40周時的VT、TPTEF/TE及VPEF/VE高于低維持劑量組，考慮為高維持劑量組枸櫞酸咖啡因血藥濃度提高，更有效地阻斷腺苷受體，刺激呼吸中樞，提高膈肌收縮力；同時高血藥濃度枸櫞酸咖啡因增加了利尿作用，減少肺部液體滲出，提高肺臟順應性，進而減少限制性和阻塞性肺疾病的發生；且枸櫞酸咖啡因間接減少了早產兒后期因機械通氣、氧療等呼吸支持干預措施引起的肺部炎癥反應，避免了進一步的肺損害。另外，本研究顯示高維持劑量組早產兒生后第7、14天的呼吸頻率較低維持劑量組顯著增快，考慮是由于高維持劑量枸櫞酸咖啡因可更有效地作用于延髓呼吸中樞，提高二氧化碳的敏感性，增加呼吸頻率。

枸櫞酸咖啡因屬于非選擇性腺苷受體拮抗劑，可以透過血腦屏障與A1、A2a、A2b和A3等腺苷受體結合而發揮作用，提高呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，刺激呼吸中樞，增加每分通氣量，因此枸櫞酸咖啡因可以用于治療和預防AOP的發生[21]。腺苷受體存在于整個大腦，以及心血管、呼吸、消化系統中，因此早產兒應用枸櫞酸咖啡因也可能引起上述相關系統并發癥和不良反應的發生[22]。本研究發現，早產兒生后應用枸櫞酸咖啡因高維持劑量組較枸櫞酸咖啡因低維持劑量組可更有效減少早產兒生后至矯正胎齡40周時的AOP發生次數及用氧時間，而未增加NEC、ROP、IVH、喂養不耐受、高血糖、心動過速等相關并發癥和不良反應發生比例，這與既往國內外的研究結果基本一致[7，18]。在無創通氣時間上，兩組早產兒沒有差異，該結果與既往研究不符[23]，考慮與部分早產兒生后第7天無法撤離呼吸機而從研究中剔除，造成結果產生偏差有關。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因治療可有效改善早產兒早期肺功能，其高維持劑量作用優于低維持劑量，且未增加相關并發癥的發生率。但本研究的樣本量較小，今后需進一步擴大樣本量、進行多中心研究，以進一步證實本研究結果；另外通過對研究對象的后期隨訪，可評估枸櫞酸咖啡因治療對其兒童期、青春期肺功能的影響。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL27290）。所有試驗過程均遵照《人體醫學研究的倫理準則》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：劉冬云、郭永林、金蓉參與了研究設計，郭永林、王青、崔鳳靜參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

[1] 李瑞，金蓉，邵光花，等. 支氣管肺發育不良患兒嬰兒期潮氣肺功能變化研究[J]. 精準醫學雜志， 2021，36（1）：38-41.

[2] ROSEN C， TARAN C， HANNA M， et al. Caffeine citrate for apnea of prematurity——One dose does not fit all a prospective study[J]. J Perinatol， 2021，41（9）：2292-2297.[3] WANG J， XIN Y， WEI Y， et al. Effects of caffeine citrate on respiratory mechanics and pulmonary function during peri-extubation in premature infants with low body weight[J]. Minerva Pediatr （Torino）， 2022，74（4）：493-495.

[4] 趙偉明，馬俐，龔小慧. 咖啡因對支氣管肺發育不良的預防作用研究進展[J]. 臨床兒科雜志， 2019，37（7）：553-556.

[5] SWEET D G， CARNIELLI V， GREISEN G， et al. European consensus guidelines on the management of respiratory distress syndrome——2019 update[J]. Neonatology， 2019，115（4）：432-450.

[6] SANCHEZ-SOLIS M， GARCIA-MARCOS P W， AGERA-ARENAS J， et al. Impact of early caffeine therapy in preterm newborns on infant lung function[J]. Pediatr Pulmonol， 2020，55（1）：102-107.

[7] MOSCHINO L， ZIVANOVIC S， HARTLEY C， et al. Caf-feine in preterm infants： Where are we in 2020？[J]. ERJ Open Res， 2020，6（1）：00330-02019.

[8] 張雪菲，賀曉日，李雯，等. 極早早產兒枸櫞酸咖啡因停用時機的臨床研究[J]. 中國當代兒科雜志， 2021，23（12）：1228-1233.

[9] KRAAIJENGA J V， HUTTEN G J， DE JONGH F H， et al. The effect of caffeine on diaphragmatic activity and tidal vo-lume in preterm infants[J]. J Pediatr， 2015，167（1）：70-75.

[10] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組肺功能協作組，《中華實用兒科臨床雜志》編輯委員會. 兒童肺功能系列指南（四）：潮氣呼吸肺功能[J]. 中華實用兒科臨床雜志， 2016，31（21）：1617-1621.

[11] 邵光花，李麗麗，劉冬云. 早產兒肺功能檢查的臨床應用研究進展[J]. 發育醫學電子雜志， 2019，7（1）：64-69.

[12] 李明陽，王淑霞，馬明艷，等. 2000—2017年中國5歲以下兒童死亡率變化趨勢及死因研究[J]. 現代預防醫學， 2021，48（3）：389-392，397.

[13] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕. 實用新生兒學[M]. 5版. 北京：人民衛生出版社， 2019.

[14] 馬俊苓，尤鑫，王小鵬，等. 東莨菪堿聯合枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的臨床研究[J]. 現代藥物與臨床， 2020，35（7）：1381-1384.

[15] 池美珠，彭秀蘭，肖海鳥.早產兒呼吸暫停病因分析與管理[J]. 中國婦幼保健， 2010，25（23）：3295-3296.

[16] 于梅，黃金華，朱蓉，等. 枸櫞酸咖啡因治療對呼吸暫停早產兒早期肺功能的影響[J]. 中國當代兒科雜志， 2016，18（3）：206-210.

[17] CHEN S Q， WU Q P， ZHONG D J， et al. Caffeine prevents hyperoxia-induced lung injury in neonatal mice through NLRP3 inflammasome and NF-κB pathway[J]. Respir Res， 2020， 21（1）：140.

[18] LAMBA V， WINNERS O， FORT P. Early high-dose caffeine improves respiratory outcomes in preterm infants[J]. Children （Basel）， 2021，8（6）：501.

[19] 黎小蘭，蔡岳鞠，張喆，等. 不同維持劑量枸櫞酸咖啡因對極早產兒呼吸窘迫綜合征撤機影響：前瞻性隨機對照研究[J]. 中國當代兒科雜志， 2021，23（11）：1097-1102.

[20] 張霄，張海濤，呂勇，等. 不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重早產兒呼吸暫停的前瞻性隨機對照研究[J]. 中國當代兒科雜志， 2019，21（6）：558-561.

[21] 張海濤，王立鳳，袁萍等. 不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的臨床效果分析[J]. 中國婦幼保健， 2023，38（3）：465-469.

[22] ERICKSON G， DOBSON N R， HUNT C E. Immature control of breathing and apnea of prematurity： The known and unknown[J]. J Perinatol， 2021，41（9）：2111-2123.

[23] 賴家慧，蘇增玲，陳文慧. 肺表面活性物質聯合枸櫞酸咖啡因注射液及無創機械通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床療效[J]. 臨床合理用藥雜志， 2022，15（30）：47-50.

（本文編輯 范睿心 耿波 厲建強）