淫羊藿素抗炎作用的研究進展

高麗芳 張雙慶

摘要：慢性低度炎癥性反應是許多慢性疾病的病理特征。甾體和非甾體抗炎藥物是目前僅有的炎癥性疾病治療方法，但長期使用會產生嚴重不良反應。淫羊藿素（ICT）為傳統中藥淫羊藿中黃酮類活性成分的腸內代謝物，也是淫羊藿中淫羊藿苷的酶解產物。體內外研究均發現ICT具有良好的抗炎作用。本文綜述了ICT抗炎作用研究進展，為ICT抗炎臨床應用和藥物研發提供依據。

關鍵詞：淫羊藿素；慢性低度炎癥性反應；抗炎；天然植物；提取物；類黃酮

中圖分類號：R979.9? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0026-07

Research Progress on Anti-inflammatory Effects of Icaritin

Gao Li-fang1，? Zhang Shuang-qing2

（1 School of Public Health， Capital Medical University，? ?Beijing? ?100069;

2 National Institute for Nutrition and Health， Chinese Center for Disease Control and Prevention， Beijing 100050）

Abstract： A chronic low-grade inflammatory state is a pathological feature of a wide range of chronic diseases. Steroid and non-steroidal anti-inflammatory drugs are the currently available therapy for inflammatory diseases， which cause serious adverse effects with long-term use. Icaritin （ICT） is an intestinal metabolite of active flavonoids in a traditional Chinese medicine Epimedium， and is also an enzymatic product of Icariin in Epimedium. ICT exhibits an excellent anti-inflammatory activity in both in vitro and in vivo experiments. The review summarizes recent advances in the anti-inflammatory effects of ICT， which provides a basis for the anti-inflammatory clinical application and drug development of ICT.

Key words： icaritin;? ?chronic low-grade inflammatory state;? ?anti-inflammation;? ?natural plant;? ?extract;? ?flavonoid

炎癥是機體對組織損傷、微生物病原菌感染和化學刺激的反應。根據不同的炎癥過程和機制，分為急性和慢性炎癥[1]。研究表明，慢性低度炎癥性反應是慢性疾病的病理特征[2]，與慢性疾病的發生發展密切相關，如類風濕關節炎[3]、糖尿病[4]、肥胖[4]、心血管疾病[5]、阿爾茨海默病[5-6]、帕金森病[5，7-8]、過敏[9]、哮喘[10]、自身免疫性疾病[11]，甚至癌癥[12-13]。目前炎癥性疾病的抗炎治療僅限于甾體[14]和非甾體抗炎藥物[15]，但長期使用這些藥物會引起胃腸道、心血管和腎臟異常等組織臟器嚴重的不良反應[15-17]。因此，研發具有選擇性作用和較低毒性的新型抗炎藥非常緊迫。天然植物和分離產物因為低毒性而成為新抗炎來源[18-20]。類黃酮是自然界中廣泛存在的植物雌激素家族，其官能團可與不同的細胞靶點相互作用，大量研究已證實植物雌激素可通過調節促炎和抗炎信號通路，發揮顯著的抗炎活性[21-24]。

淫羊藿是應用最為廣泛的傳統中草藥之一，長期以來單獨或與其他中藥聯用治療多種疾病，如骨質疏松、心血管疾病、性功能障礙和月經不規律[25]。目前從淫羊藿中分離鑒定出260多種化合物，其中黃酮類化合物141種，木質素類化合物31種，紫羅酮類化合物12種，酚苷類化合物9種，苯乙醇苷類化合物6種、半萜烯類化合物5種及其他化學物；黃酮類化合物是關鍵的藥理活性成分[26]。淫羊藿苷是從淫羊藿中分離提取的黃酮類化合物，其含量最高，但代謝率極低。淫羊藿素（ICT）是淫羊藿苷的酶解產物，也是淫羊藿中7種主要黃酮類化合物在機體腸道代謝物[27-28]。ICT具有廣泛的治療作用，如骨保護作用[29-30]、神經保護作用[31]、心血管保護作用[32]、抗癌作用[33]、抗炎作用[34]、免疫保護作用[35]。2022年1月10日，中國國家藥品監督管理局批準ICT用于治療晚期肝癌。

近年來，ICT作為一種天然的植物雌激素，其在炎癥反應控制方面的積極作用及潛在臨床價值受到關注。本文闡述ICT抗炎作用及其機制，為其臨床應用及藥物進一步研發提供參考。

1 淫羊藿及其代謝物抗炎機制

1.1 炎癥相關生物活性因子

免疫系統的促炎反應和抗炎反應之間存在動態平衡，分別由促炎因子如白介素1β（IL-1β）、IL-5、IL-6、IL-8，腫瘤壞死因子α（TNFα），干擾素-γ（IFN-γ），轉化生長因子β （TGF-β），和抗炎因子如IL-1Ra、IL-4、IL-10、IL-13介導[36]。機體損傷后，趨化因子招募免疫細胞遷移到損傷部位，隨后活性氧（ROS）、活性氮和促炎因子等介質釋放，以消除外來病原菌和修復受損組織。一般來說，正常的炎癥反應是快速的、自限性的，但異常的消退和炎癥的延長引起的慢性低度炎癥性反應，會發展成各種慢性疾病[37]。在不同細胞和器官中，慢性炎癥性反應的分子機制和細胞過程不同。

1.2 淫羊藿及其代謝物抗炎機制

淫羊藿及其代謝物抗炎作用機制體現在：（1）抑制促炎信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和活化B細胞核因子-? （NF- ?B）；（2）促進抗炎信號通路，如糖皮質激素受體（GR）、核因子紅細胞2相關因子2/抗氧化反應元件（Nrf2/ARE）抗氧化通路和磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）經典通路[38-39]。

2013年，Lai等[34]通過脂多糖（LPS）誘導的小鼠腹腔巨噬細胞體外實驗和腹膜炎小鼠模型體內實驗，首次證實ICT單體的抗炎作用。研究顯示通過ICT預處理的巨噬細胞和模型小鼠，均可調節包括IL-6、IL-10、MCP-1、IFN、TNF和IL-12p70在內的炎癥相關活性因子，發揮抗炎作用。其后，ICT在不同疾病領域的抗炎活性被科研實驗人員逐步驗證。

2 ICT對不同疾病抗炎作用

2.1 ICT對神經炎癥的抗炎作用

神經炎癥與神經退行性疾病的發生發展密切相關[6]。小膠質細胞和星形膠質細胞是中樞神經系統中兩種固有免疫膠質細胞。當環境穩態失衡，慢性炎癥性反應會引起神經元的缺失、變性，甚至壞死[40]。小膠質細胞是中樞神經系統的常駐巨噬細胞，在感染、損傷、神經內環境穩態失衡時，其被激活，并對凋亡細胞進行吞噬清除[41]。小膠質細胞還通過分泌促炎細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶來調節免疫應答[42]。

星形膠質細胞在血腦屏障的維持和外周免疫細胞運輸的控制中發揮著重要作用[43]。星形膠質細胞可被激活的小膠質細胞產生的炎癥因子激活，適度活化的星形膠質細胞可分泌多種神經營養因子，發揮保護神經作用；但過度活化的星形膠質細胞會通過釋放其促炎因子來放大炎癥信號，加劇神經損傷[44]。

LPS可激活膠質細胞，產生炎癥相關的活性物質，包括IL-1、IL-6、TNF和ROS等，致神經元損傷，加劇神經退行性疾病。環氧合酶2（COX2）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）分別催化促炎因子前列腺素和NO合成，參與炎癥反應。陳文芳課題組系列研究表明ICT可顯著下調LPS誘導的BV2小膠質細胞神經炎癥模型中COX2和iNOS mRNA的表達[45]；ICT能夠抑制LPS誘導的原代大鼠中腦星形膠質細胞COX2和誘iNOS基因的表達[46]；給予 LPS誘導的阿爾茨海默病模型小鼠連續12 d灌胃ICT，發現ICT組模型小鼠大腦的海馬區炎癥反應減弱[47]；ICT能抑制LPS誘導的大鼠原代大腦皮質星形膠質細胞TNFα和iNOS基因表達[48]。以上實驗均證實了ICT可抑制LPS激活的MAPKs和NF-?B信號通路介導的炎癥反應；同時以上實驗結果表明ICT對LPS誘導的小膠質細胞或星形膠質細胞的抗炎作用均可被胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）阻斷劑阻斷，故推測ICT的抗炎機制可能與IGF-1R途徑的激活也相關[45-49]。

高遷移率族蛋白盒1（HMGB1）已被證明是一種促炎細胞因子，跨膜蛋白晚期糖基化終末產物受體（RAGE）是HMGB1明確的高親和力受體。HMGB1從細胞核轉移到細胞質，HMGB1/RAGE信號通路激活在神經炎癥過程中發揮重要作用[50-51]。研究發現LPS誘導急性炎癥模型小鼠的海馬區HMGB1高表達，血清IL-10升高，同時海馬區TNFɑ、IL-1β和IL-6炎癥相關因子mRNA表達增加；伴隨細胞質中HMGB1和RAGE高表達。給予LPS誘導炎癥模型小鼠連續灌胃ICT（20 mg/kg）28 d后，測定血清相關炎癥因子及海馬區相關蛋白表達[52]。結果提示與模型對照組比較，ICT組海馬區HMGB1、RAGE蛋白表達量顯著降低，血清中IL-10和TNFɑ降低；降低TNFɑ、IL-1β和IL-6炎癥相關因子mRNA在海馬中的表達；抑制小膠質細胞活性。提示ICT可通過抑制HMGB1-RAGE信號改善海馬神經炎癥反應。

轉化生長因子-β1（TGF-β1）是一種免疫調節劑，參與神經炎癥反應，能促進膠質細胞活化，加重腦組織、神經炎癥反應。研究發現淫羊藿及其提取物能抑制TGF-β1的表達，抑制星形膠質細胞的炎癥反應，有助于改善星形膠質細胞、神經元的功能，發揮其抗炎及神經保護作用[53]。

NLRP3炎癥小體是一種多聚體的胞質蛋白復合物。炎癥細胞因子參與全身低級別炎癥的發生，NLRP3的異常激活可驅動體內慢性炎癥狀態，調節炎癥相關疾病的發病機制[54]。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶（MPTP）可誘導黑質紋狀體神經元選擇性變性。Wu等[55]利用MPTP誘導帕金森病模型小鼠，運用基質輔助激光解吸/電離質譜成像，結合生化分析和行為測試，發現ICT能夠減弱NLRP3炎癥小體的活性，降低多巴胺神經元損傷，減少IL-1β和TNFɑ的分泌。該研究闡明了ICT通過調控NLRP3炎癥小體，降低MPTP誘導的帕金森病模型小鼠神經炎癥反應。

2.2 ICT對骨質疏松癥的抗炎作用

骨質疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其發生發展的根本原因是成骨細胞和破骨細胞之間的失衡，包括：成骨細胞分化和活性降低導致骨沉積減少；破骨細胞分化和活性增加導致骨吸收過度[56]。近年來，炎癥與骨質疏松的關系越來越受到人們的關注。激素缺乏誘導的大鼠骨質疏松模型證實，炎性細胞因子在骨質疏松發展過程中發揮重要作用[57-58]。有證據表明，促炎性細胞因子，如IL-6、TNFɑ、趨化因子、INF等可誘導破骨性骨吸收[59-60]。研究表明ICT降低促炎因子水平，抑制破骨細胞異常骨吸收，調節破骨細胞骨吸收與成骨細胞骨形成之間平衡，抗骨質疏松癥[61]。

2.3 ICT對皮膚炎癥的抗炎作用

皮膚老化是由各種外部暴露因素引起，其中紫外線B（UVB）照射誘導皮膚細胞氧化應激、光老化和炎癥的產生[62]。皮膚中的基質金屬蛋白酶（MMPs）具有膠原溶解活性，可降解細胞外基質（ECM）蛋白，如膠原蛋白、纖維連接蛋白、彈性蛋白和蛋白聚糖，從而促進光老化。有文獻報道ICT可通過抑制皮膚炎癥和誘導膠原蛋白的生物合成來防止UVB誘導的光老化[63]。該項研究中Hwang等[63]學者利用UVB照射人角質形成細胞研究ICT對皮膚的抗炎作用。實驗結果表明，ICT激活Nrf2，提高抗氧化應激能力，提高ROS清除能力；同時ICT抑制NF- ?B的激活，降低血管內皮生長因子以及炎癥因子（IL-6、COX2、TNFα）；此外，ICT顯著抑制MAPKs信號通路，降低MMPs，增加EMC蛋白分泌；ICT通過TGF-β1調控膠原蛋白合成相關基因的表達，增加I型前膠原的表達，促進膠原蛋白合成。

放射性皮炎是接受放射治療的腫瘤患者常見并發癥。有研究證實了ICT具有抗放射性軟組織損傷的作用[64]。該研究中C57BL/6實驗小鼠接受右后肢單次照射30Gy劑量的射線后，連續給予ICT （5 mg/kg）灌胃28 d，與模型對照組比較，放射性皮炎及軟組織纖維化顯著減輕。進一步通過小鼠RAW264.7細胞株體外培養實驗，結果發現ICT（10 μg/mL）減少RAW264.7細胞照射后炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-ɑ、TGF-β和ROS的分泌。提示ICT可通過抑制纖維化前的炎癥階段炎癥因子的分泌，改善實驗小鼠放射性皮炎和軟組織纖維化。

2.4 ICT對心肌缺血再灌注損傷的保護作用

由心肌缺血再灌注損傷（MIRI）引發的急性心肌梗死是一種發病率和死亡率較高的疾病[65]。MIRI機制復雜，包括ROS過度生成、炎癥反應等。越來越多的證據表明，氧化應激是導致再灌注后心肌損傷的主要病理過程[65]。Zhang等[66]的研究證明ICT通過抗炎和抗氧化應激作用減輕大鼠MIRI。該研究利用大鼠心肌缺血損傷30 min，再灌注3 h，建立MIRI動物模型。結果顯示在灌注前10 min腹腔注射ICT （10 mg/kg及30 mg/kg）兩個劑量組的實驗大鼠與灌注前比較，心肌梗死后的心功能得到改善，梗死面積縮小。ICT預處理抑制了心肌中促炎細胞因子TNFα的產生，增加了抗炎細胞因子IL-10的水平。同時，實驗發現ICT預處理組MI/R大鼠心臟中AKT磷酸化增加，PTEN表達抑制；該作用可被PI3K抑制劑減弱。提示ICT減輕大鼠炎癥反應，保護其免受MIRI，其作用可能通過PI3K/AKT磷酸化，激活Nrf2/ARE信號通路，發揮抗炎和抗氧化作用。

2.5 ICT對肺部損傷的保護作用

急性肺損傷（ALI）是指除心源性因素外，由內外多種致病因素導致的急性進行性低氧性呼吸衰竭，ALI的各種急性或慢性進展性疾病都與炎癥有關[67]。實驗小鼠腹腔注射ICT 1 h后，LPS肺灌注建立ALI模型小鼠；LPS處理12 h后，收集肺泡灌洗液（BALF）等標本，測定炎癥反應相關指標；結果發現，與模型對照組比較，ICT預處理組實驗小鼠BALF中白細胞數量較少，且有劑量—反應關系[68]。提示ICT對肺組織中炎性細胞浸潤有明顯抑制作用，從而減輕肺組織的炎癥損傷。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和/或肺氣腫，與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應有關[69]。肺泡結構的上皮細胞是氧化劑主要損傷靶點；香煙煙霧（CS）含有高濃度氧化劑，會引起肺部損傷，進一步發展為COPD[70]。Wu等[71]通過體外細胞實驗驗證了ICT對香煙煙霧提取物（CSE）誘導的人肺上皮A549細胞氧化應激的保護作用。實驗表明，CSE（2.5%、5%和10%）以劑量依賴的方式降低A549細胞的活力（84%、64%和53%），ICT 10 μmol/L處理顯著減弱CSE誘導的細胞毒性（73%和64%）；CSE通過產生ROS誘導氧化應激，10 μmol/L ICT預處理減弱了ROS產生。與空白對照組比較，10 μmol/L ICT預處理顯著激活AKT、Nrf2核轉位；PI3K/AKT磷酸化抑制劑可部分阻止ICT誘導的Nrf2核轉位。這些結果表明，ICT通過猝滅ROS以及通過PI3K-AKT-Nrf2信號通路上調，減弱CS誘導的氧化應激。但尚未見文獻報道體內CS暴露時，ICT在肺中是否有類似保護作用。

2.6 ICT延緩前列腺癌的發生發展

目前尚無有效治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的方法，CRPC多發生在激素剝奪/消融治療后。ICT作為植物雌激素被用于驗證是否能作為CRPC的有效治療手段。Hu等[72]通過給予正常飲食和高脂飲食（HFD）的轉基因腺癌小鼠前列腺癌（TRAMP）小鼠，腹腔注射ICT（30 mg/kg），每周5次，探討ICT是否能抑制血清促炎細胞因子產生，延緩前列腺癌（PCa）的發生和發展。結果顯示，與正常飲食組和HFD組相比，ICT治療均可顯著延長TRAMP小鼠的生存期。在ICT處理的TRAMP小鼠中，IL-la、IL-1β、IL-6和TNF-a等促炎因子水平降低。同時，2個ICT治療組高分化腫瘤組織發生率（39.13 %和31.82%）均高于對照組（29.41%和20.00%），但差異無統計學意義。研究表明ICT通過抑制炎癥因子抑制了TRAMP小鼠PCa的發生和發展。基于這項研究，ICT可能可以預防或減緩人類PCa的進展。

2.7 ICT對非酒精性脂肪肝的作用

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除外長期大量飲酒和其他明確的肝損因素引起的，以甘油三酯（TG）為主的脂質在肝細胞中蓄積為病理改變的肝臟代謝性疾病[73]。研究表明，在肥胖、胰島素抵抗以及代謝綜合征時，機體的脂肪組織可發生慢性炎癥， 分泌的IL-1β、TNFα、IL-6等炎癥因子水平增加并通過體循環作用于肝臟， 促進肝臟的炎癥和糖脂代謝紊亂[73]。Wu等[74]用ICT（0.7、2.2、6.7和20 μmol/L）作用體外培養細胞24 h，結果顯示ICT均可顯著降低肝細胞（L02和Huh-7細胞）內脂質積累，促進L02細胞線粒體生物發生；增強3T3-L1脂肪細胞和C2C12小鼠成肌細胞肌管中葡萄糖攝取，降低三磷酸腺苷含量，激活AMPK信號通路；促進3T3-L1前脂肪細胞和C2C12成肌細胞的自噬，自噬刺激膽固醇外排，從而抑制脂質積聚，ICT同時增強自噬通量的啟動。結果提示ICT通過增加能量消耗來減輕脂質積累，并通過激活AMPK通路來調節自噬。

Xiong等[75]應用棕櫚酸酯（PA）誘導的小鼠原代肝細胞和人肝癌Huh-7細胞體外脂肪毒性實驗，及高脂飼料（HFD）建立的肥胖模型小鼠體內實驗，評估ICT對肝臟細胞脂肪毒性和肥胖引起的胰島素抵抗的影響。體外細胞實驗結果發現4個劑量ICT（5， 10， 20和50 μmol/L）與PA共培養組，小鼠原代肝細胞和Huh-7細胞中的TG含量和ROS水平降低；肝細胞線粒體β-氧化和ATP產生增加；增加脂肪酸β-氧化和AKT/GSK3β通路抑制PA誘導的肝細胞脂肪毒性作用。體內實驗結果發現，連續經口服給予造模成功肥胖小鼠ICT（60 mg/kg）8周可改善HFD誘導的C57BL/6 J小鼠超重和胰島素抵抗；ICT（20和60 mg/kg）兩個組別均能降低肝組織脂肪含量；與HFD模型小鼠比較，ICT組小鼠血清谷丙轉氨酶、天門冬氨酸轉氨酶、C肽、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、TG和總膽固醇顯著降低；肝組織病理切片提示ICT減輕HFD誘導的小鼠肝臟脂肪變性；CT掃描結果顯示ICT組小鼠體脂含量顯著降低。乙酰輔酶Ａ羧化酶（ACC）作為脂肪酸合成代謝第一步反應的限速酶和關鍵酶，在非酒精性脂肪肝病的發生、發展等方面起著至關重要的作用。研究表明，HFD可以促進ACC的表達。提示分子生物學實驗結果ICT降低了HFD誘導肥胖小鼠ACC基因表達。

ICT是否通過增加脂肪組織能量消耗、增強脂肪細胞自噬促進脂質外排、改善脂肪細胞病理狀態的途徑，降低脂肪細胞的慢性炎癥反應，改善脂肪變性引起的線粒體功能障礙，減輕非酒精性脂肪性肝炎，進而逆轉NAFLD，需要進一步通過臨床實驗驗證。

3 ICT藥代動力學

Zhang等[28]對ICT的吸收、分布、代謝和排泄進行系統研究。分別給予大鼠靜脈注射ICT 2 mg/kg和灌胃40 mg/kg。采用四極桿時間飛行質譜法鑒定ICT的主要代謝物，采用超高高效液相色譜—串聯質譜法對血漿、組織、尿液、糞便和膽汁中ICT及其主要代謝物進行定量分析。血漿中共檢測到24種ICT代謝物，口服后ICT的主要代謝物為單體C-7葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸化淫羊藿素（GICT）。ICT迅速吸收入血，但其絕對生物利用度僅為4.33%。口服給藥時，GICT各時間點濃度均比ICT高6.38～8.81倍，曲線下面積（AUC）約為ICT的8倍，靜脈注射時兩者AUC值基本相等。肝臟和腎臟是ICT的靶器官，大約65.7%的ICT和42.7%的GICT分別分布在肝臟和腎臟。未吸收的ICT至少60%的給藥劑量在24 h內以母體形式通過糞便排出，而吸收的ICT主要以GICT形式從尿液排出。

4 小結

ICT對不同疾病的抗炎作用已在體內及體外模型實驗得以驗證，其臨床應用范圍還有待進一步驗證。現有研究證明，ICT通過上調PI3K-AKT-Nrf2信號通路，減弱氧化應激，促進抗炎；下調MAPKs和NF-?B信號通路，抑制炎癥反應；ICT的抗炎機制可能與IGF-1R途徑的激活也相關，尚未完全闡明。

參 考 文 獻

Panigrahy D， Gilligan M M， Serhan C N， et al. Resolution of inflammation： an organizing principle in biology and medicine[J]. Pharmacol Ther， 2021， 227： e107879.

Minihane A M， Vinoy S， Russell W R， et al. Low-grade inflammation， diet composition and health： current research evidence and its translation[J]. Br J Nutr， 2015， 114（7）： 999-1012.

Nerurkar L， Siebert S， McInnes I B， et al. Rheumatoid arthritis and depression： an inflammatory perspective[J]. Lancet Psychiat， 2019， 6（2）： 164-173.

Rohm T V， Meier D T， Olefsky J M， et al. Inflammation in obesity， diabetes， and related disorders[J]. Immunity， 2022， 55（1）： 31-55.

Evans L E， Taylor J L， Smith C J， et al. Cardiovascular comorbidities， inflammation， and cerebral small vessel disease[J]. Cardiovasc Res， 2021， 117（13）： 2575-2588.

Zhou R， Ji B， Kong Y， et al. PET Imaging of neuroinflammation in Alzheimers disease[J]. Front Immunol， 2021， 12： e739130.

Lee H， Lobbestael E， Vermeire S， et al. Inflammatory bowel disease and Parkinsons disease： common pathophysiological links[J]. Gut， 2021， 70： 408-417.

Belarbi K， Cuvelier E， Bonte M， et al. Glycosphingolipids and neuroinflammation in Parkinsons disease[J]. Mol Neurodegener， 2020， 15（1）： 59-75.

Sonnenberg-Riethmacher E， Miehe M， Riethmacher D. Periostin in allergy and inflammation[J]. Front Immunol， 2021， 12： e722170.

Cayrol C， Girard J P. IL-33： an alarmin cytokine with crucial roles in innate immunity， inflammation and allergy[J]. Curr Opinimmunol， 2014， 31： 31-37.

Brandum E P， Jorgensen A S， Rosenkilde M M， et al. Dendritic cells and CCR7 expression： an important factor for autoimmune diseases， chronic inflammation， and cancer[J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（15）： e8340.

Tian Y， Cheng C， Wei Y， et al. The role of exosomes in inflammatory diseases and tumor-related inflammation[J]. Cell-Basel， 2022， 11（6）： e1005.

Elinav E， Nowarski R， Thaiss C A， et al. Inflammation-induced cancer： crosstalk between tumours， immune cells and microorganisms[J]. Nat Rev Cancer， 2013， 13（11）： 759-771.

Khan M O， Lee H J. Synthesis and pharmacology of anti-inflammatory steroidal antedrugs[J]. Chem Rev， 2008， 108（12）： 5131-5145.

Nugrahani I， Parwati R D. Challenges and progress in nonsteroidal anti-inflammatory drugs co-crystal development[J]. Molecules， 2021， 26（14）： e4185.

Cunningham K， Candelario D M， Angelo L B. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs： updates on dosage formulations and adverse effects[J]. Orthop Nurs， 2020， 39（6）： 408-413.

Dona I， Salas M， Perkins J R， et al. Hypersensitivity reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs[J]. Curr Pharm Des， 2016， 22（45）： 6784-6802.

Dudics S， Langan D， Meka R R， et al. Natural products for the treatment of autoimmune arthritis： their mechanisms of action， targeted delivery， and interplay with the host microbiome[J]. Int J Mol Sci， 2018， 19（9）： e2508.

Meng T， Xiao D， Muhammed A， et al. Anti-inflammatory action and mechanisms of resveratrol[J]. Molecules， 2021， 26（1）： e26010229.

Arulselvan P， Fard M T， Tan W S， et al. Role of antioxidants and natural products in inflammation[J]. Oxid Med Cell Longev， 2016， 2016： e5276130.

Wen K， Fang X， Yang J， et al. Recent research on flavonoids and their biomedical applications[J]. Curr Med Chem， 2021， 28（5）： 1042-1066.

Russo M， Moccia S， Spagnuolo C， et al. Roles of flavonoids against coronavirus infection[J]. Chem Biol Interact， 2020， 328： e109211.

Calis Z， Mogulkoc R， Baltaci A K. The roles of flavonols/flavonoids in neurodegeneration and neuroinflammation[J]. Mini Rev Med Chem， 2020， 20（15）： 1475-1488.

Kumar S， Pandey A K. Chemistry and biological activities of flavonoids： an overview[J]. Scientific World Journal， 2013， e162750.

Zhang S Q. Biodistribution evaluation of icaritin in rats by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J]. J Ethnopharmacol， 2014， 155（2）： 1382-1387.

Ma H， He X， Yang Y， et al. The genus Epimedium： an ethnopharmacological and phytochemical review[J]. J Ethnopharmacol， 2011， 134（3）： 519-541.

Zhang S Q. Ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the quantification of icaritin in mouse bone[J]. J Chromatogr B， 2015， 978（1）： 24-28.

Zhang S Q， Zhang S Z. Oral absorption， distribution， metabolism， and excretion of icaritin in rats by Q-TOF and UHPLC-MS/MS[J]. Drug Test Anal， 2017， 9（10）： 1604-1610.

Sheng H， Rui X F， Sheng C J， et al. A novel semisynthetic molecule icaritin stimulates osteogenic differentiation and inhibits adipogenesis of mesenchymal stem cells[J]. Int J Med Sci， 2013， 10（6）： 782-789.

張軍， 任躍明， 張雙慶. 淫羊藿素抗骨質疏松作用及其給藥系統研究進展[J]. 中國藥學雜志， 2021， 56（10）： 781-784.

Wang Z， Zhang X， Wang H， et al. Neuroprotective effects of icaritin against beta amyloid-induced neurotoxicity in primary cultured rat neuronal cells via estrogen-dependent pathway[J]. Neuroscience， 2007， 145（3）： 911-922.

Wo Y B， Zhu D Y， Hu Y， et al. Reactive oxygen species involved in prenylflavonoids， icariin and icaritin， initiating cardiac differentiation of mouse embryonic stem cells[J]. J Cell Biochem， 2008， 103（5）： 1536-1550.

Tao C C， Wu Y， Gao X， et al. The antitumor effects of icaritin against breast cancer is related to estrogen receptors[J]. Curr Mol Med， 2021， 21（1）： 73-85.

Lai X， Ye Y， Sun C， et al. Icaritin exhibits anti-inflammatory effects in the mouse peritoneal macrophages and peritonitis model[J]. Int Immunopharmacol， 2013， 16（1）： 41-49.

Qin S K， Li Q， Ming X J， et al. Icaritin-induced immunomodulatory efficacy in advanced hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma： immunodynamic biomarkers and overall survival[J]. Cancer Sci， 2020， 111（11）： 4218-4231.

Dooley D， Vidal P， Hendrix S. Immunopharmacological intervention for successful neural stem cell therapy： new perspectives in CNS neurogenesis and repair[J]. Pharmacol Ther， 2014， 141（1）： 21-31.

Ferguson L R. Chronic inflammation and mutagenesis[J]. Mutat Res， 2010， 690（1-2）： 3-11.

Yan N， Wen D S， Zhao Y R， et al. Epimedium sagittatum inhibits TLR4/MD-2 mediated NF-kappaB signaling pathway with anti-inflammatory activity[J]. Bmc Complement Altern Med， 2018， 18（1）： e303.

Chen W F， Wu L， Du Z R， et al. Neuroprotective properties of icariin in MPTP-induced mouse model of Parkinsons disease： Involvement of PI3K/Akt and MEK/ERK signaling pathways[J]. Phytomedicine， 2017， 25： 93-99.

Austin J R， Kirkpatrick B J， Rodriguez R R， et al. Baicalein is a phytohormone that signals through the progesterone and glucocorticoid receptors[J]. Horm Cancer， 2020， 11（2）： 97-110.

Gosselin D， Link V M， Romanoski C E， et al. Environment drives selection and function of enhancers controlling tissue-specific macrophage identities[J]. Cell， 2014， 159（6）： 1327-1340.

Glass C K， Saijo K， Winner B， et al. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration[J]. Cell， 2010， 140（6）： 918-934.

Belanger M， Allaman I， Magistretti P J. Brain energy metabolism： focus on astrocyte-neuron metabolic cooperation[J]. Cell Metab， 2011， 14（6）： 724-738.

Liddelow S A， Guttenplan K A， Clarke LE， et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia[J]. Nature， 2017， 541（7638）： 481-487.

解曉曼， 胡子凡， 楊妍卿， 等. IGF-1聯合ICT對BV2小膠質細胞炎癥反應影響[J].青島大學學報（醫學版）， 2022， 58（03）： 353-356.

張文娣， 張梅， 白金月， 等. 淫羊藿素對LPS誘導原代星形膠質細胞COX-2和iNOS基因表達影響[J]. 青島大學學報（醫學版）， 2019， 55（01）： 32-34.

朱夢琳， 王曉雯， 黃琳琳， 等. 淫羊藿素對脂多糖誘導的阿爾茨海默病小鼠海馬炎癥反應的影響[J].精準醫學雜志， 2019， 34（03）： 237-239.

陳夙， 朱夢琳， 宋加昊， 等. 淫羊藿素對LPS誘導原代皮質星形膠質細胞炎性反應影響[J].青島大學學報（醫學版）， 2021， 57（02）： 167-170.

Zhang W D， Li N， Du Z R， et al. IGF-1 receptor is involved in the regulatory effects of icariin and icaritin in astrocytes under basal conditions and after an inflammatory challenge[J]. Eur J Pharmacol， 2021， 906： e174269.

Wang S， Zhang Y. HMGB1 in inflammation and cancer[J]. J Hematol Oncol， 2020， 13（1）： e116.

Sims G P， Rowe D C， Rietdijk S T， et al. HMGB1 and RAGE in inflammation and cancer[J]. Annu Rev Immunol， 2010， 28： 367-388.

Liu L， Zhao Z， Lu L， et al. Icariin and icaritin ameliorated hippocampus neuroinflammation via inhibiting HMGB1-related pro-inflammatory signals in lipopolysaccharide-induced inflammation model in C57BL/6J mice[J]. Int Immunopharmacol， 2019， 68： 95-105.

Zhang Z Y， Li C， Zug C， et al. Icariin ameliorates neuropathological changes， TGF-beta1 accumulation and behavioral deficits in a mouse model of cerebral amyloidosis[J]. Plos One， 2014， 9（8）： e104616.

Sharma B R， Kanneganti T D. NLRP3 inflammasome in cancer and metabolic diseases[J]. Nat Immunol， 2021， 22（5）： 550-559.

Wu H， Liu X， Gao Z， et al. Icaritin provides neuroprotection in Parkinsons disease by attenuating neuroinflammation， oxidative stress， and energy deficiency[J]. Antioxidants， 2021， 10（4）： e10040529.

Bellavia D， Dimarco E， Costa V， et al. Flavonoids in bone erosive diseases： perspectives in osteoporosis treatment[J]. Trends Endocrinol Metab， 2021， 32（2）： 76-79.

Xu B， He Y， Lu Y， et al. Glucagon like peptide 2 has a positive impact on osteoporosis in ovariectomized rats[J]. Life Sci， 2019， 226： 47-56.

Li H， Huang C， Zhu J， et al. Lutein suppresses oxidative stress and inflammation by Nrf2 activation in an osteoporosis rat model[J]. Med Sci Monit， 2018， 24： 5071-5075.

Zhang Q， Song X， Chen X， et al. Antiosteoporotic effect of hesperidin against ovariectomy-induced osteoporosis in rats via reduction of oxidative stress and inflammation[J]. J Biochem Mol Toxicol， 2021， 35（8）： e22832.

Lacativa P G， Farias M L. Osteoporosis and inflammation[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol， 2010， 54（2）： 123-132.

Gao L， Zhang S Q. Antiosteoporosis effects， pharmacokinetics， and drug delivery systems of icaritin： advances and prospects[J]. Pharmaceuticals （Basel）， 2022， 15（4）： e15040397.

Park C， Park J， Kim W J， et al. Malonic acid isolated from pinus densiflora inhibits UVB-induced oxidative stress and inflammation in HaCaT Keratinocytes[J]. Polymers （Basel）， 2021， 13（5）： e13050816.

Hwang E， Lin P， Ngo H， et al. Icariin and icaritin recover UVB-induced photoaging by stimulating Nrf2/ARE and reducing AP-1 and NF-kappaB signaling pathways： a comparative study on UVB-irradiated human keratinocytes[J]. Photochem Photobiol Sci， 2018， 17（10）： 1396-1408.

佘毅敏. 淫羊藿素抗放射性軟組織損傷的作用研究[D]. 福建醫科大學， 2014.

Shen Y， Liu X， Shi J， et al. Involvement of Nrf2 in myocardial ischemia and reperfusion injury[J]. Int J Biol Macromol， 2019， 125： 496-502.

Zhang W， Xing B， Yang L， et al. Icaritin attenuates myocardial ischemia and reperfusion injury via anti-inflammatory and anti-oxidative stress effects in rats [J]. Am J Chin Med， 2015， 43（6）： 1083-1097.

He Y Q， Zhou C C， Yu L Y， et al. Natural product derived phytochemicals in managing acute lung injury by multiple mechanisms[J]. Pharmacol Res， 2021， 163： e105224.

蔡雨春. 淫羊藿素對脂多糖誘導小鼠急性肺損傷的保護作用研究[D]. 桂林醫學院， 2021.

Scoditti E， Massaro M， Garbarino S， et al. Role of diet in chronic obstructive pulmonary disease prevention and treatment[J]. Nutrients， 2019， 11（6）： e11061357.

Vij N， Chandramani-Shivalingappa P， Van Westphal C， et al. Cigarette smoke-induced autophagy impairment accelerates lung aging， COPD-emphysema exacerbations and pathogenesis[J]. Am J Physiol Cell Physiol， 2018， 314（1）： C73-C87.

Wu J， Xu H， Wong P F， et al. Icaritin attenuates cigarette smoke-mediated oxidative stress in human lung epithelial cells via activation of PI3K-AKT and Nrf2 signaling[J]. Food Chem Toxicol， 2014， 64： 307-313.

Hu J， Yang T， Xu H， et al. A novel anticancer agent icaritin inhibited proinflammatory cytokines in TRAMP mice [J]. Int Urol Nephrol， 2016， 48（10）： 1649-1655.

郭亮， 湯其群. 非酒精性脂肪肝發病機制和治療的研究進展[J]. 生命科學， 2018， 30（11）： 1165-1172.

Wu Y， Yang Y， Li F， et al. Icaritin attenuates lipid accumulation by increasing energy expenditure and autophagy regulated by phosphorylating AMPK[J]. J Clin Transl Hepatol， 2021， 9（3）： 373-383.

Xiong Y， Chen Y， Huang X， et al. Icaritin ameliorates hepatic steatosis via promoting fatty acid beta-oxidation and insulin sensitivity[J]. Life Sci， 2021， 268： e119000.