馬爾尼菲籃狀菌感染腎移植患者伏立康唑與他克莫司相互作用1例

陳婷婷 吳水發(fā) 張華堂

摘要：本病例為一名腎移植患者，長期規(guī)律口服他克莫司并規(guī)律進行血藥濃度監(jiān)測，因先后兩次感染馬爾尼菲籃狀菌，先后兩次使用伏立康唑，患者5次調(diào)整他克莫司劑量，測定他克莫司全血濃度27次，測定伏立康唑谷濃度5次，監(jiān)測時間共17個月，伏立康唑及他克莫司的濃度均達到穩(wěn)態(tài)，能更好的評價兩者相互作用的規(guī)律。

關(guān)鍵詞：伏立康唑；他克莫司；相互作用；腎移植；馬爾尼菲籃狀菌；治療藥物監(jiān)測

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻標(biāo)志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0070-03

Interaction between Voriconazole and Tacrolimus in a Kidney Transplant Patient with Talaromyces marneffei Infection

Chen Ting-ting，? ?Wu Shui-fa，? ?Zhang Hua-tang

（Quanzhou First Hospital，? ?Quanzhou? ?Fujian? 362000）

Abstract： This case reported a kidney transplant patient with talaromyces marneffei infection. He administered tacrolimus and monitored the blood concentration regularly. The patient used voriconazole for 2 times because of talaromyces marneffei infection by twice. Tacrolimus dosage was adjusted for 5 times， with concentration tested for 27 times， while concentration of voriconazole was tested for 5 times. The monitoring time was 17 months， the concentrations of voriconazole and tacrolimus reached a steady state， and the interaction between them can be evaluated more better.

Key words： voriconazole; tacrolimus; drug-drug interation; kidney transplant; Talaromyces marneffei;? ?therapeutic drug monitoring

1 病例簡介

患者，男，32歲，以“反復(fù)發(fā)熱、咳嗽伴右下肢紅腫20 d左右”為主訴于2019年1月28日收住我院感染科。患者2011年因系膜增生性腎小球腎炎出現(xiàn)終末期腎病，接受腹膜透析約1年；2013年于外院行“右腎移植術(shù)”，長期口服“他克莫司膠囊2 mg bid、甲潑尼龍片 12 mg qd、硝苯地平控釋片30 mg qd、氯沙坦鉀片50 mg bid、骨化三醇膠丸0.5 μg qd、碳酸鈣D3片0.5 g qd”，規(guī)律進行他克莫司血藥濃度監(jiān)測，最近兩次血藥濃度分別為6.05 μg/L（2018年12月6日）和5.90 μg/L（2019年1月10日）。2月3日血培養(yǎng)報告顯示馬爾尼菲籃狀菌感染，使用伏立康唑200 mg q12h（300 mg q12h負荷劑量）靜脈給藥。藥師分析伏立康唑為CYP2C9、2C19及3A4抑制劑，他克莫司為CYP3A4底物，兩者聯(lián)用時，伏立康唑會抑制他克莫司的代謝，從而導(dǎo)致他克莫司血藥濃度升高，根據(jù)說明書推薦，建議他克莫司減為原始劑量的1/3，同時監(jiān)測他克莫司血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度進行劑量調(diào)整。醫(yī)生采納藥師減量建議，但暫予減量50%，他克莫司劑量調(diào)整為1 mg bid口服。3月24日伏立康唑改為口服，4月26日患者出院，出院后繼續(xù)伏立康唑200 mg bid口服，他克莫司1 mg bid口服。2019年4月至10月，患者于外院定點醫(yī)院每月進行一次他克莫司血藥濃度監(jiān)測，共7次，濃度范圍為8.1～10 μg/L。

2019年10月22日患者因球結(jié)膜水腫就診于我院眼科門診，之后感染科門診隨訪時醫(yī)生考慮患者球結(jié)膜水腫由伏立康唑所致，且評估馬爾尼菲籃狀菌抗感染療程已足，建議停用伏立康唑。2019年10月31日測得患者伏立康唑谷濃度為0.2 mg/L，他克莫司血藥濃度為8.8 μg/L，11月4日復(fù)測他克莫司血藥濃度為5.4 μg/L，2019年11月至2020年5月，共7次于我院測定他克莫司血藥濃度，濃度范圍為3.9～6.0 μg/L。

2020年6月8日，患者因“右下肢腫痛伴發(fā)熱1周”為主訴再次入院。6月17日血培養(yǎng)提示馬爾尼菲籃狀菌，加用兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療；7月3日兩性霉素B脂質(zhì)體改為伏立康唑200 mg bid 口服。患者此次加用伏立康唑前，他克莫司血藥濃度基本在推薦范圍內(nèi)，加用伏立康唑后，藥師再次建議調(diào)整他克莫司劑量，醫(yī)生采納建議，他克莫司再次減量50%，調(diào)整為0.5 mg bid po，7月7日出院后定期門診隨訪。7月至8月共3次測定他克莫司血藥濃度，分別為8.8 μg/L、8.7 μg/L及7.6 μg/L。

2020年9月1日患者因發(fā)熱再次入院。入院前一周余患者因眼瞼水腫加重自行停用伏立康唑，入院后予兩性霉素B脂質(zhì)體抗感染，同時，他克莫司劑量調(diào)整為1 mg bid口服，此外，加用五酯膠囊1粒bid口服，9月份期間共進行3次他克莫司血藥濃度監(jiān)測，濃度范圍為4.2～5.7 μg/L。患者兩次聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑時，他克莫司血藥濃度與劑量比值變化如圖1所示。

2 討論

馬爾尼菲籃狀菌是地方性條件致病菌，主要流行于東南亞國家和我國南方地區(qū)，我國以廣西、云南、廣東、福建等省較多見[1]。馬爾尼菲籃狀菌感染大多發(fā)生在人類免疫缺陷病毒感染者中[2]，也發(fā)生于免疫功能低下的患者，其首選方案為兩性霉素B誘導(dǎo)治療后改伊曲康唑維持治療及鞏固治療[3]，伏立康唑治療馬爾尼菲籃狀菌病安全有效[4]，為指南推薦的替代方案。本病例為一名腎移植患者，長期規(guī)律口服他克莫司并規(guī)律進行血藥濃度監(jiān)測，因先后兩次感染馬爾尼菲籃狀菌，先后兩次使用伏立康唑，又由于伏立康唑不良反應(yīng)，先后兩次停用伏立康唑，患者先后5次調(diào)整他克莫司劑量，測定他克莫司全血濃度27次，5次測定伏立康唑谷濃度，監(jiān)測時間共17個月，相較于其他研究，監(jiān)測時間大大延長，伏立康唑及他克莫司的濃度均達到穩(wěn)態(tài)，能更好的評價兩者相互作用的規(guī)律。患者首次聯(lián)用伏立康唑與他克莫司時，他克莫司血藥濃度均在外院定點醫(yī)院測定，第二次聯(lián)用時，均于我院測定，由于測定試劑及方法等的差異，前后兩次血藥濃度絕對值沒有可比性。此外，為排除不同給藥劑量的影響，本病例采用C/D（Concentration/Dose ratio，濃度與劑量的比值）來描述他克莫司血藥濃度的變化。本病例中患者首次聯(lián)用伏立康唑時，他克莫司C/D上升3.0倍，第二次聯(lián)用時，他克莫司C/D上升3.2倍。

伏立康唑與他克莫司的藥物相互作用（DDI）已有許多相關(guān)研究，但兩者聯(lián)用時間及停藥時間對DDI的影響尚無定論。有研究顯示聯(lián)用d5的DDI大于聯(lián)用3 d[5]，聯(lián)用d17較d10仍顯著變化[6]，即使他克莫司的劑量進一步減少，與伏立康唑聯(lián)用10 d后的谷濃度仍高于聯(lián)用前10 d的谷濃度[7]。本病例中第二次聯(lián)用時，聯(lián)用d14、d25與d32，他克莫司血藥濃度無明顯波動。有研究顯示，伏立康唑停藥7 d后對他克莫司的濃度無影響[8]。本案例中患者首次停用伏立康唑5 d后，他克莫司濃度由8.8 μg/L下降為5.4 μg/L，在隨后7次測定的濃度范圍內(nèi)（3.9～6.0 μg/L）。本案例表明伏立康唑聯(lián)用14 d以上對他克莫司的血藥濃度影響趨于穩(wěn)定，停藥5 d后對他克莫司的濃度無影響。然而伏立康唑的代謝受CYP2C19基因型的影響，結(jié)合患者CYP2C19基因型進行評價更具臨床意義。

此外，伏立康唑的濃度對兩者DDI的影響尚無定論。有研究顯示伏立康唑的濃度與兩者的DDI無關(guān)[9]，另一個病例報道顯示，他克莫司血藥濃度下降與伏立康唑血藥濃度下降有關(guān)[10]。本案例中患者首次停用伏立康唑時，伏立康唑谷濃度為0.2 mg/L，當(dāng)日他克莫司濃度為8.8 μg/L，較停藥前無下降，本案例也未發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度水平對兩者DDI的影響。

伏立康唑與他克莫司存在藥物相互作用，兩者的DDI有很大的個體差異[11-12]，受患者CYP3A4、CYP2C19基因型[13-14]、他克莫司給藥途徑[15-16]及其他并用藥物的影響[10]，說明書推薦的劑量減為原始劑量的1/3不適用于多數(shù)患者，兩者聯(lián)用時，可先經(jīng)驗性的減少他克莫司劑量，并借助治療藥物檢測（TDM）進行合理的劑量調(diào)整[17]。

參 考 文 獻

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