顱內出血心腦死亡器官捐獻供體的安全性評估

李茂 康簡 梁思敏

摘 要：隨著器官移植技術的發展，腎移植成為治療終末期腎病的最有效方法，與透析相比，腎移植受者預期壽命得到延長，生活質量顯著提高，總的治療費用基本持平。然而，器官供應短缺是腎移植的主要障礙，等待移植的患者以及等待中死亡的患者人數卻逐年增加，當今心腦死亡供體的器官捐獻是我國腎移植的主要來源，擴大標準供體的使用已被提上日程以擴大供體池。實踐中，顱內出血導致患者心、腦死亡所占比例大，成為供體器官最重要來源。但是，顱內出血病因眾多，因供體評估時間、評估手段、評估經驗欠缺等原因，存在供體既存的其他病理性因素未被發現或者認識不足，例如供腎質量差，隱匿的腫瘤性病變等情況。一旦將此類供腎移植給受著，則會帶來腫瘤的復發、移植腎功能喪失、甚至危及受體生命的嚴重后果。反之因過度擔心術后并發癥，可能將符合標準的移植物棄用，而導致器官的浪費現象。因此通過文獻回顧，總結國內外有顱內出血病史供體器官的使用經驗和原則。

關鍵詞：腎移植；評估；顱內出血

中圖分類號：R699.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.07.018

文章編號：1006-1959（2018）07-0053-05

Evaluation of the Safety of Intracranial Hemorrhage Donors for Organ Donation

LI Mao，KANG Jian，LIANG Si-min

（Department of Urology，The First Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：With the development of organ transplantation，kidney transplantation has become the most effective method for the treatment of end-stage renal disease，compared with dialysis，renal transplant recipients are expected to prolong service life，quality of life improved significantly，the total treatment cost roughly the same.However，the organ shortage is a major obstacle to renal transplantation，patients waiting for transplantation and the number of patients waiting for death is increasing year by year，the brain dead donor organ donation is the main source of kidney transplantation in China，using the expanded criteria donor has been put on the agenda in order to expand the donor pool.In practice，intracranial hemorrhage in patients with heart，brain death proportion，become the most important source of donor organs.However，because of the multitude of intracranial hemorrhage，due to the donor evaluation time， assessment methods，assessment of the lack of experience and other reasons，the donor of other pathological factors existing undetected or lack of knowledge，such as the poor quality of donor kidney tumors，such as hidden.Once the kidney transplant is received，it will bring about the recurrence of the tumor，the loss of renal function，and even the serious consequences of the life of the recipient.On the other hand，excessive fear of postoperative complications may lead to a standard discarding of the grafts that lead to the waste of the organs.Therefore，through literature review，summarizes the experience and history of the principle of intracranial hemorrhage of donor organs at home and abroad.

Key words：Renal transplantation；Evaluation；Intracranial hemorrhage

顱內出血的原因眾多，目前對其病因分型沒有統一標準，有學者將其分為原發性顱內出血和繼發性顱內出血兩大類。高血壓病、淀粉樣血管病等導致小動脈、小穿支動脈的破裂，造成原發性顱內出血，占顱內出血類型的85%。血管畸形、腫瘤、血液系統疾病、凝血障礙、藥物因素、腦梗死、腦部炎癥等所致的顱內出血，為繼發性顱內出血，約占15%。有文獻[1]統計出各類病因所占比例，分別為高血壓病（36.81%）、原因不明（33.61%）、腦淀粉樣血管病（14.59%）、腦血管結構病變（10.59%）、藥物因素（2.76%）、全身性疾病（1.64%）等六類。

1原發性顱內出血

1.1高血壓病 原發性顱內出血作為病因的供體中，高血壓病導致的腦出血比例大，對緩解供體短缺的貢獻大，但此類供腎質量相對欠佳，歸入擴大標準供體（extended criteria donor，ECD）的范疇。美國器官共享網絡定義ECD：年齡>60歲或年齡50～59歲，并且具有以下三項中的兩項或以上：①既往有高血壓病史；②死于腦血管意外；③器官獲取前血肌酐>132 μmmol/L。因此，此類供體使用的安全性需考慮年齡、基礎疾病、獲取前的客觀檢查等多方面因素。

隨著年齡的增長，人體腎臟的衰老尤為顯著，表現為體積變小、質量減輕、血管內膜增厚、腎小球硬化等。腎臟組織結構則體現在腎小球系膜基質增生、基底膜增厚、腎小球節段性硬化、腎小管萎縮和間質纖維化等。高齡供腎會增加術后腎功能延遲恢復、急性排斥反應、慢性移植腎病、受體感染等并發癥。但方佳麗等[2]研究發現，老齡腎臟移植給年輕受體之后，腎小動脈病變及腎小動脈硬化程度改善，層粘連蛋白沉積減少，同時其形態學結構有所改善，細胞外基質沉積的蛋白減少，提示腎間質纖維化速度、增齡性改變有所減緩，為老齡供腎應用的安全性提供病理學方面的支持。Li Y等[3]對接受老年供腎和標準供腎的受者進行移植后，血清肌酐、急性排斥反應、移植腎功能延遲恢復以及人、腎存活進行比較，發現供者年齡對患者和移植物5年存活率無顯著影響。Patel HV等[4]同樣將147例年齡>60歲的腎臟供者與1310例年齡<60歲的供體分別行移植術后做了對比，發現移植物、患者存活率、急性排斥反應發生率和血清肌酐沒有顯著差異。因此，單獨年齡不是排除活體腎捐獻的標準。

與供體年齡相關的高血壓病史及其GFR降低是移植效果降低的兩項獨立危險因素，若二者同時存在，則移植后恢復預期明顯降低，評估的重點是其高血壓病本身所帶來的腎臟及血管損害。高血壓病導致全身小動脈硬化病變，最終致使動脈彈性功能減退，其中腎臟受損最顯著，導致GFR下降。Hashimoto J等[5]也提出主動脈僵硬度影響腎小球濾過率（GFR），并預測GFR下降趨勢。

如何判定此類供腎質量是關鍵。在顱內出血病程進展中，供體的感染、有效循環血容量不足、貧血以及低蛋白血癥等因素，都會對腎臟功能造成影響。供體獲取前的血肌酐、尿蛋白、尿素氮等指標升高預示腎臟損害已經啟動，但尚且不能準確說明腎臟功能的實際狀況，可能夸大了腎功能受損情況，反而帶來器官的浪費。目前供腎零點穿刺活檢成為幫助移植醫師決定腎臟取舍的關鍵措施之一[6]，采用KDRI指數和Remuzzi評分，結合供腎腎小球硬化、腎小管萎縮、間質纖維化的比例，以及動脈狹窄情況等能有效判定此類供腎質量。Pérez-Sáez MJ等[7]肯定了移植前病檢和相關評分對預測移植腎功能的重要性，同時運用機器灌注（machine perfusion，MP）的各類參數、溶液代謝產物來判斷供腎質量，而低溫MP技術被正式能提高了ECD和邊緣器官的療效，近年來常溫機械灌注也逐漸應用到臨床，幫助供腎的評估和保存[8]。于此同時，新的生物標志物的尋找已成為關注的焦點，以期幫助預測移植物功能[9]。

綜上所述，高血壓病導致顱內出血所占供體比例大，雖然屬于擴大標準供腎的范疇，結合移植前零點穿刺病檢、機械灌注、各類評分、實驗室檢查能夠做到最大限度地擴大供體池，有效緩解供求矛盾。

1.2淀粉樣變性 淀粉樣變性是指機體組織內B淀粉樣蛋白前體蛋白有淀粉樣物質沉著地病理改變，可發生在老年性退變的組織中，而淀粉樣腦血管病是較為常見者，以淀粉樣物質在大腦皮層、皮層下、軟腦膜中、小血管的中膜和外膜內沉積為主要病理特征，一般不伴有全身系統性淀粉樣物質沉積。臨床特點是反復多部位的血管破裂導致的多灶性、自發性腦實質出血，好發于老年人，且隨著年齡增大而增加，此類顱內良性病變的潛在供體存在年齡偏大的問題，但單獨年齡不是器官捐獻的禁忌[4]，在當今供體短缺的今天，經零點穿刺、機械灌注等評估及維護后，達到標準的供腎臟可以用于年齡較大或者急需移植的終末期腎病患者。

2繼發性顱內出血

2.1中樞神經系統腫瘤 顱內出血的患者中，不可避免會遭遇其原發病為顱內腫瘤這一特殊情況，WHO將中樞神經系統腫瘤分為4種組織類型。美國每年大約有17000例顱內腫瘤患者，其中約13000例患者死亡，此類潛在供體儲備量大。目前有中樞神經系統腫瘤（central nervous system，CNS）腫瘤病史的供體器官在國內外已經開始在臨床上應用，但此類供體原發病的識別以及安全性的評估至關重要，如何判斷供體相關的腫瘤轉移的風險是關鍵。

Hynes CF等[10]報道了337例受體接受了有CNS腫瘤病史供者的胸腔器官，經72個月的隨訪，雖然總體死亡率比接受無CNS腫瘤病史供體的器官組高（163/320=51%和22123/52691=42%），但很少有胸部器官接受者發生供體相關的CNS腫瘤的傳播。Desai R等[11]認為供體傳播癌癥風險的可能性非常低，供體相關腫瘤轉移風險取決于腫瘤的性質、干預措施和捐獻前的無瘤生存時間等。目前得出普遍的共識：高級別CNS腫瘤（WHO Ⅲ-Ⅳ級）、腦室-腹腔或腦室-心房分流術、開顱手術及放化療病史等是腫瘤轉移的危險因素。在急需移植的情況下，即使是高級別CNS惡性腫瘤和分流術后，也有使用此供體的可能。

無獨有偶，Pandanaboyana S等[12]收集了英國國家衛生血液系統和移植的數據，2003年4月～2014年1月英國實施的2546例肝腎移植中，51例受體（36例腎、15例肝）接受有CNS惡性腫瘤病史患者的器官，且術后隨訪未發現供體相關的腫瘤轉移。

所有類型的原發性CNS腫瘤的腦外轉移是罕見的，膠質瘤占原發性中樞神經系統腫瘤的70%，半數為膠質母細胞瘤（Ⅳ級）[12]，是預后很差的一類，其五年生存率約為4.7%[13]。Musaddiq Awan等[14]專注于膠質母細胞瘤的腦外轉移能力以及此類器官接受者的腫瘤轉移情況，他們認為有多形性膠質母細胞瘤病史的患者，無論是否腦外轉移，都不能作為供體使用。11例受體中9例發生了移植后供體相關的腫瘤轉移，該報道[15]作者同樣支持此觀點。

對于有原發性CNS腫瘤病史的顱內出血供體，在排除高危因素及多形性膠質母細胞瘤的前提下，可以使用此類供體。鑒于CNS腫瘤患者基數巨大，此類供體能有效擴大供體池。

2.2顱內轉移瘤 顱內轉移瘤的臨床表現多樣，腫瘤組織的壞死、侵犯顱內血管等往往造成突發顱內出血。在評估腦出血供體的實踐中，遭遇此類供體需與原發CNS腫瘤以及其余良性病變區分，務必杜絕漏診。

2.2.1絨毛膜癌 Wanarak W等[16]報道了一位以突發意識障礙為首要癥狀的25歲青年女性，CT掃描顯示左頂葉血腫和CT血管造影顯示左側大腦中動脈區域的一個小動脈瘤，胸部X光顯示兩肺腫塊，切除動脈瘤后病理報告轉移性絨毛膜癌和β-HCG明顯增高。Bruan-Parvez等[17]報道了一起偶發的絨毛膜癌的受體轉移事件，4例不同的受體器官（腎臟-胰腺、腎臟、肝臟、心臟）來自同一個供體，這例26歲的供體在孕期第7個月時因顱內大量出血死亡，獲取后其供體器官組織鏡檢未發現腫瘤組織。在移植術后1月，供體來源的絨毛膜癌在4例受體中相繼發現，其中肝臟受者在化療后出現腸轉移，最終死于消化道出血。心臟受者在初步的緩解后仍出現了腫瘤的彌漫性轉移。

絨毛膜癌侵襲性、隱匿性高，同時受體具備高轉移率、高死亡率等特征，此類病史的潛在供體應拒絕，實踐中關鍵在于杜絕漏診。對于生育年齡的女性，特別是反復顱內出血或伴有腦梗塞的潛在供體，如果有不規則陰道流血而其它相關檢查無異常時，需要仔細排查絨毛膜癌病史，及時行尿、血HCG 、組織病理檢查。

2.2.2黑色素瘤 惡性黑色素瘤在臨床上是較為常見的皮膚粘膜和色素膜惡性腫瘤，在我國的發病率較低，長期以來對此類腫瘤認識不足。報道[18]指出在2016年美國預計診斷出76380例黑色素瘤病例，其常見的轉移部位依次是肺部、肝臟、大腦和骨骼。Lu AY[19]等報道了2例顱內出血患者，均為黑色素瘤轉移至顱內導致，以術后病理檢查明確，其中腦干處的轉移灶表現為海綿狀的腦血管畸形。Xiao D等[20]提出黑色素瘤是供體相關轉移率最高、預后最差的腫瘤組織類型之一，18例確診為黑色素瘤轉移的受體中，其中13例（72%）在確診之時腫瘤已經進展，只有5例受體（28%）在平均隨訪30個月后依然存活。受體從移植術后到死亡，平均時間為14.1個月。Chen KT[21]等報道了1例腎移植后黑色素瘤轉移病例，受體在第二次腎移植術后，發現接受同一供體的肝移植受者顱內黑色素瘤病灶。但是供體否認黑色素瘤的病史。隨后在移植腎上明確了轉移性黑色素瘤病灶，盡管切除了移植腎并停用了免疫抑制劑，仍然發現了其它轉移灶。

雖然大多數捐贈者沒有黑色素瘤的病史，但捐贈者的死亡原因通常是顱內出血。鑒于黑色素瘤的隱匿性生物學特征，對于原因不明的腦出血供體，不得不警惕原發病為此類腫瘤可能。

2.2.3其他腫瘤相關 肺癌、胃腸道腫瘤、乳腺癌較容易轉移到顱內，以顱內出血為主要癥狀者少見，與黑色素瘤及絨毛膜癌的顱內轉移不同，患者在發生腫瘤顱內轉移之前，其原發灶病變往往已經有典型的臨床表現或者出現其他臟器的轉移，分期分級已經相當晚，這樣的供體是否可用至關重要。

當前移植中心擴大供體來源的方向已轉向其他類型的惡性腫瘤[22]，包括低度惡性腎細胞癌、前列腺癌、輸尿管癌、子宮內膜癌和乳腺癌，這些創新成果顯示出良好的結果，其前提是保證腫瘤轉移可能性降到最低。

Serralta AS等[23]總結了582例肝移植病例，6例受體（1.03%）在肝移植后在供體中發現泌尿生殖道腫瘤：4例腎癌和2例前列腺癌。供體均為死于腦血管意外的老年人（平均年齡64.6歲），其中4例受體仍無瘤存活，而另外2例受體在移植后14個月和55個月死于丙型肝炎病毒復發，沒有腫瘤轉移的證據。早期（T1到T2）腎細胞癌或前列腺癌（T1），沒有突破腎臟包膜的癌細胞是不會發生受體轉移的，當癌細胞侵犯供體血管時，則受體很早就會發生腫瘤轉移。Pandanaboyana S等[12]也得出早期腎癌病史的供體腫瘤傳播可能性低，除此之外，2例乳腺癌供體完全切除病灶后無瘤生存期超過10年，2例宮頸上皮內新增生（CIN Ⅲ）供者無瘤生存期為12年和14年。1例早期甲狀腺乳頭狀癌供體則經歷了15年無腫瘤復發才實施捐獻。鑒于少有使用顱內轉移瘤病史的供者的器官報道，通過文獻回顧，從另一角度證實了顱內出血中有顱內轉移瘤病灶的供體器官，是不能使用的。

有腫瘤病史供體應用于臨床，必須有更加嚴格的篩選和受體隨訪機制，顱內轉移瘤伴顱內出血的患者，不能作為供體使用，而部分腫瘤的高度隱匿性則給我們帶來了挑戰，對于腎移植術后發現供體相關腫瘤轉移可能性大的受體，應當快切除移植物以及停用免疫抑制劑。

2.3顱內良性病變 顱內出血與腦血管畸形的病理分型和形態結構有關，可分為動靜脈畸形、毛細血管擴張癥、靜脈畸形、多種血管畸形混合型，其中動靜脈畸形分為以動脈為主型以及以靜脈為主型，血管壁薄弱與微小動脈瘤的形成是腦血管畸形出血的病理基礎。此類病變是先天發育異常，單純腦血管畸形導致的顱內出血患者，這樣的供體質量和安全性是可以保證的。但是在評估供體的實踐當中，需要警惕腦血管畸形合并高血壓病、腫瘤[16，19]等其它病變。臨床中腦腫瘤合并腦血管畸形比較罕見，而其實質上是一個整體，兩者相互影響和促進，在供體治療期間，經腦血管造影確診的腦血管畸形前提下，最好加做頭顱CT和MRI，既對潛在供者的治療有益，也對后來的供體評估有好處。一旦忽略腫瘤性病變，無法明確其分期分級以及種類，則可能會給受體帶來災難性的后果。

2.4血液系統疾病 血液系統疾病種類繁多，骨髓增生異常綜合癥、繼發性血小板減少性紫癜、急性再生障礙性貧血、血友病、巨球蛋白血癥等血液系統良性病變以及抗凝治療等有發生顱內出血并成為腎移植潛在供體可能。除此之外，各類白血病、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤在并發腦出血導致腦死亡的患者，文獻報道很少。1例接受有淋巴瘤病史供體的肝移植受體[15]，于移植后2年死于淋巴瘤，但另一位接受同一供體腎臟的受體，移植2年后的死亡原因卻并非供體相關淋巴瘤。而骨髓增生異常綜合癥、繼發性血小板減少性紫癜、急性再生障礙性貧血、血友病、巨球蛋白血癥等，因腦出血而死亡作為供體的報道更為稀少，在排除嚴重感染、腫瘤等明顯移植禁忌的前提下，可以考慮作為新的供體池開發。

3結論

有顱內出血病史的供體基數大，起病急，病因復雜，評估時間有限，我們在做好此類供體和器官的評估及維護，保證受體安全的同時，盡可能不浪費有限的資源，緩解目前器官供求矛盾日益增大的現狀。通過不斷的經驗積累及新技術、新方法的應用，將為廣大患者帶來福音。

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收稿日期：2018-2-23；修回日期：2018-2-26

編輯/楊倩