抗菌藥物致肝臟毒性的研究進展

凌亞豪 廖樂樂 靳洪濤 時濤

摘要：藥物性肝損傷（DILI）是指各類藥物及其代謝產物和輔料等所誘發的肝損傷，是臨床藥源性疾病之一。在DILI 相關研究中，抗菌藥物是最為常見的藥物類型。隨著抗菌藥物在臨床上日益廣泛應用，抗菌藥物相關性肝損傷事件發生也不斷增加，嚴重時可危及生命。本文通過對不同類型抗菌藥物致肝臟毒性的機制及臨床特點等相關研究進行綜述，旨在深入了解抗菌藥物致肝臟毒性的機制，為加強抗菌藥物致肝損傷的防治及臨床安全合理應用提供參考。

關鍵詞：抗菌藥物；肝臟毒性；發病機制；合理用藥；藥物性肝損傷；研究進展

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0039-06

Research Progress of Antimicrobial Agents Induced Hepatotoxicity

Ling Ya-hao1，? ?Liao Le-le1，? ?Jin Hong-tao2，3，? ?Shi Tao1

（1 Department Department of Pharmacy， Peoples Hospital of Longhua，? ?Shenzhen 518109;

2 New Drug Safety Evaluation Center， Institute of Materia Medica， Chinese Academy of Medical Sciences，? ? Beijing 100050;

3 Beijing Union-Genius Pharmaceutical Technology Development Co.， Ltd.，? ?Beijing 100176）

Abstract： Drug-induced liver injury （DILI） is a clinical drug-induced disease induced by various drugs and drug metabolites and excipients. In DILI related studies， antibacterial drugs are the most common type of drugs. With the increasing use of antibacterial drugs in clinical practice， the incidence of liver injury related to antibacterial drugs is also increasing， which can endanger life in serious cases. This article reviews the mechanism and clinical characteristics of liver toxicity caused by different types of antibacterial drugs， aiming to deeply understand the mechanism of liver toxicity caused by antibacterial drugs， and provide reference for strengthening the prevention and treatment of liver injury caused by antibacterial drugs and clinical safe and reasonable application.

Key words： antimicrobial agents;? ?liver toxicity;? ?pathogenesis;? ?rational drug use;? drug-induced liver injury;? research progress

1 前言

肝臟作為人體最大的代謝器官，具有代謝、解毒、分泌和排泄膽汁及造血等重要功能。同時，肝臟也是機體進行藥物代謝、生物轉化和清除的重要場所。抗菌藥物指在低濃度時具有殺菌或抑菌活性的各種抗生素及化學合成藥物。抗菌藥物進入機體后，會不同程度對肝臟功能產生影響。在藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）相關研究中，抗菌藥物是最為常見的藥物類型[1]。隨著抗菌藥物在臨床上日益廣泛應用，抗菌藥物相關性肝損傷事件發生也不斷增加，嚴重時可導致急性肝衰竭甚至死亡[2-3]。大多數藥物引起的肝毒性以不可預測的方式發生，相關流行病學研究顯示藥物性肝損傷的發病率一般為1/10萬～20/10萬[4-6]。我國一項納入了25 927例藥物性肝損傷患者的回顧性研究顯示，一般人群的DILI發生率為23.80/10萬人[2]。

目前，DILI缺乏特異性、敏感性的診斷標志物。DILI的診斷方法基本上是通過追溯可疑用藥史，排除其他病因，因此DILI的診斷具有很大挑戰性。近年來，國內外研究者對抗菌藥物致肝臟毒性的臨床特點、發病機制和防治等問題不斷進行研討以及制定了相關的診療指南[1， 7-10]。由于我國人口基數大，抗菌藥物種類繁多，臨床應用抗菌藥物廣泛，因此抗菌藥物相關性肝損傷發病率有逐年升高趨勢[11]。關于抗菌藥物致肝臟毒性的機制尚未闡明。本文主要綜述抗菌藥物致肝臟毒性機制的研究進展，以期為加強抗菌藥物致肝損傷的防治及臨床安全合理應用提供參考。

2 DILI的分類、影響因素及相關研究進展

根據發病機制，DILI可分為直接肝損傷、特異質肝損傷和間接肝損傷，而抗菌藥物相關性肝損傷主要屬于特異質型[8， 10]。特異質肝損傷具有低發生率、不可預測性、不具有劑量依賴性，并且不可在動物模型中復制的特點[8]。特異質肝損傷的表型一般為急性肝細胞型肝炎、混合型或淤膽型肝炎、單純性膽汁淤積、慢性肝炎和肝衰竭等[1]。

根據病程分型，DILI可分為急性和慢性[12]。急性藥物性肝損傷在臨床上占比較高，少數可發展為慢性。一般肝臟炎癥在6個月內可以消退，肝功能恢復至正常水平。慢性藥物性肝損傷指肝臟炎癥發生6個月后，相關血液學指標仍然持續異常或存在影像學和組織學門靜脈高壓或肝功能損傷證據[13]。

根據受損靶細胞，可將藥物性肝損傷劃分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[13]。（1）肝細胞損傷型：臨床表現類似急性病毒性肝炎[5]，丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT）明顯升高，病情進展迅速，常出現乏力、精神萎靡、食欲減退、惡心嘔吐、黃疸進行性加重等癥狀，是急性肝衰竭的重要原因。主要組織學特征為肝細胞壞死、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤。常見藥物為異煙肼、呋喃妥因、青霉素類、四環素類和喹諾酮類等[14]。（2）膽汁淤積型：臨床表現為明顯的黃疸和瘙癢，堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）水平升高，主要組織學特征為毛細膽管型膽汁淤積[15-16]。常見藥物為大環內酯類、阿莫西林/克拉維酸鉀、頭孢菌素類和抗真菌類等[17-18]。（3）混合型：可由許多藥物引起肝細胞型或淤膽型肝炎，臨床表現常有黃疸，主要組織學特征為毛細膽管膽汁淤積伴肝細胞壞死和炎癥細胞浸潤[5]。常見藥物為磺胺類、氟喹諾酮類、大環內酯類和阿莫西林/克拉維酸鉀等[19-20]。

與藥物性肝損傷相關因素主要有[10， 21-22]：（1）宿主因素（包括年齡、性別、種族、遺傳學、免疫狀態、代謝等）。一般而言，藥物性肝損傷發病率會隨著年齡的增長而增加，但這可能部分是由于隨著年齡的增長而使用更多的藥物所導致[4， 23]。據相關研究推測，藥代動力學的改變或累積的線粒體功能障礙可能與老年患者更頻繁地發生異煙肼相關的肝損傷有關[24-25]。高齡患者似乎對異煙肼和阿莫西林/克拉維酸鉀肝毒性的風險增加，而年輕患者更容易因米諾環素而發生DILI[24， 26]。除了增加特定藥物易感性之外，年齡似乎也對藥物性肝損傷的表型有影響，年輕患者更常發生肝細胞損傷，而老年患者更容易出現膽汁淤積型損傷[27-28]。女性對特定抗菌藥（如米諾環素和呋喃妥因）的易感性增加，且更易發生急性肝損傷[29]。研究表明女性患者在大環內酯類、氟氯西林、呋喃妥因等所致肝毒性事件中占比較高，而男性患者在阿莫西林/克拉維酸鉀所致肝毒性事件中占比更高[24， 26， 30]。種族因素影響主要歸因于不同種族人群中單核苷酸多態性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）的差異。藥物性肝損傷網絡（Drug-induced liver injury network，DILIN））顯示，復方磺胺甲惡唑是非裔美國人發生肝損傷中最常見的可疑藥物，而阿莫西林/克拉維酸鉀是白人人群發生肝損傷的主要原因[31-32]。據研究報道[33]，與藥物代謝酶和轉運蛋白相關的各種宿主遺傳因素會增加DILI易感性。（2）藥物（包括劑量和肝臟藥物代謝、脂溶性、藥物相互作用、特殊化學成分、線粒體危害、肝膽轉運抑制）。研究發現由每日劑量 ≥ 50 mg 的藥物誘發肝損傷的潛伏期明顯短于由較低劑量服用的藥物誘發的肝損傷[34]。除了劑量，肝臟藥物代謝被認為會影響藥物的肝毒性潛能[35]。關于藥物脂溶性，研究顯示較高的親脂性藥物可促進肝細胞的吸收，這可能導致反應性代謝物的量增加，從而增加 DILI 的潛在風險[36]。藥物能夠通過誘導、抑制或底物競爭來調節其他藥物的代謝而影響 DILI 的易感性[37]。反應性代謝物可以改變細胞蛋白質的功能和結構，是DILI發病的已知風險因素[38]。（3）環境（酒精、飲食、咖啡、煙草、微生物）。經常飲酒可能是促進異煙肼等特定藥物發生DILI 的潛在因素[10]。目前關于飲食因素、微生物因素、煙草使用和咖啡消費對DILI易感性的影響的研究數據有限，尚未被確定為人類 DILI 的真正危險因素[39-42]。

3 藥物性肝損傷的作用機制及常見抗菌藥代表

DILI的發病機制復雜，涉及宿主遺傳、免疫和代謝因素以及藥物和環境因素，是多種機制先后或共同作用的結果。根據抗菌藥物相關性肝損傷的發病機制，可分為藥物的直接肝毒性和特異質肝毒性作用。直接肝毒性是指藥物對肝臟產生的直接損傷，具有發生率常見、劑量依賴性、可預測性、潛伏期短的特點。直接藥物性肝損傷最常見的臨床表型為急性肝壞死，表現為血清酶升高且不伴有黃疸。相關抗菌藥如大環內酯類可能通過其在肝內的代謝產物與肝細胞蛋白結合進一步引發其他炎癥反應或免疫損傷。微泡型脂肪變性（Microvesicular steatosis）和肝功能障礙的乳酸性酸中毒是藥物直接肝毒性的另一表型，相關發病機制為線粒體毒性和有氧代謝衰竭，主要代表藥物有利奈唑胺[43]和四環素[44]。

特異質肝毒性被認為是由宿主對藥物或其代謝物的異常適應性免疫反應引起的，影響發生機制的因素包括藥物代謝、遺傳差異、藥物介導免疫損傷等[9， 45]。（1）藥物代謝異常機制：大部分藥物進入機體后需要某種形式的生物轉化才能被消除，該過程通常會形成反應性代謝物，這些代謝物可在易感細胞環境中導致共價結合半抗原或細胞應激，這可能引發或共同刺激適應性免疫反應的發展，從而導致DILI。藥物在肝臟經細胞色素P450（CYP450）酶系的代謝后與還原型谷胱甘肽等蛋白結合促進排泄，若相關蛋白含量不足時，可產生肝毒性。（2）抗菌藥物的肝毒性具有遺傳多態性和免疫特異質性，個體間的基因差異可表現為藥物代謝的多態性。研究表明[8]，通過全基因組關聯研究（Genome-wide association studies，GWAS）確定了DILI易感性相關的遺傳多態性大多位于主要組織相容性復合體（Major histocompatibility complex，MHC）區域內，并與人類白細胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）等位基因相關。如氟氯西林引起的DILI與HLA-B*57：01和HLA-B*57：03位點相關[46-47]，特比萘芬與HLA-A*33：01位點相關[18]。與其他自身免疫性疾病相關的非受體蛋白質酪氨酸磷酸酶22（Protein tyrosin phosphatase non-receptor 22，PTPN22）中的錯義變體 （rs2476601） 似乎是跨多個種族和群體的全因DILI的危險因素[39]。（3）藥物介導免疫損傷機制[48]：適應性免疫系統在特異質 DILI 的發病機制中起主要作用。適應性免疫系統可以被半抗原激活，導致 HLA 編碼的主要組織相容性復合物 （MHC） 蛋白限制多肽加合物的呈遞。在極少數情況下，藥物可能直接與某些 MHC 分子或 T 細胞受體結合并激活免疫反應，通過細胞毒作用損傷肝細胞和膽管上皮細胞。或在某些情況下，藥物或代謝物可能會改變 MHC 結合槽，從而導致多肽呈遞方向錯誤。此外，藥物介導的免疫反應還可以促進CD8+細胞毒性T淋巴細胞反應直接殺傷肝細胞或激活自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK）及自然殺傷性T細胞（Natural killer T cells，NKT）介導抗體依賴細胞毒（Antibody-dependent cytotoxicity，ADCC）損傷肝細胞。

引起肝臟毒性的常見抗菌藥包括： 阿莫西林/克拉維酸鉀、呋喃妥因、異煙肼和磺胺類等。

3.1 阿莫西林/克拉維酸鉀

阿莫西林/克拉維酸鉀是目前在美國和歐洲引起臨床明顯性急性肝損傷的最常見藥物。阿莫西林/克拉維酸鉀引起的肝損傷通常是延遲性膽汁淤積型或混合型肝損傷，平均潛伏期為從治療開始后的幾天至長達8周，西班牙肝毒性登記處的一項研究顯示，年輕患者主要是肝細胞模式，而老年患者與膽汁淤積/混合模式有關[49]。阿莫西林/克拉維酸鉀致肝損傷相關的遺傳多態性與HLA-A*02：01和HLA-DRB1*15：01位點相關[50]。最近一項研究表明[51]，克拉維酸鉀通過調節核因子紅細胞2相關因子2 （Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）和膽汁酸受體（Farnesoid x receptor，FXR）信號傳導下調了幾種關鍵的膽道轉運蛋白，從而可能促進肝內膽汁淤積。最重要的是，阿莫西林/克拉維酸鉀通過增加的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成和還原型谷胱甘肽（Reduced glutathione，GSH）的消耗可能會加重對膽汁淤積的肝損傷。

3.2 呋喃妥因

呋喃妥因是一種硝基呋喃類抗菌藥，臨床上可引起急性或慢性肝炎樣綜合征，嚴重并導致肝功能衰竭或肝硬化。呋喃妥因致肝損傷的模式通常是肝細胞性，可伴有黃疸、發燒、嘔吐和皮疹等癥狀，特點是血清丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT）和丙種球蛋白水平升高，并且抗核抗體（Antinuclear antibodies，ANA）和抗平滑抗體（Anti-smoothmuscle antibodies，ASMA）陽性。呋喃妥因的硝基還原代謝會產生有害的氧化自由基，從而損害肝細胞。呋喃妥因會導致藥物性自身免疫樣慢性肝損傷，相關研究表明與人類白細胞抗原相關基因位點（HLA-DR6 和HLA-DR2）相關[52-53]。

3.3 異煙肼

異煙肼目前仍是治療結核病最常用的藥物之一，盡管它會導致肝功能衰竭。異煙肼引起的肝毒性屬于特異質肝損傷，常見的不良反應包括腸胃不適、惡心、發燒和皮疹，血液學特征為示丙氨酸氨基轉移酶? （ALT） 和天冬氨酸氨基轉移酶 （Aspartate aminotransferase，AST）水平升高。異煙肼引起肝損傷的原因被認為是其代謝的有毒中間體的積累。由異煙肼本身的生物活化產生的反應性代謝物已被證明可與肝臟大分子物質形成共價加合物，該代謝物的共價結合很可能導致免疫反應發生[54-55]。異煙肼致肝損傷相關的遺傳多態性與HLA-C*12：02、HLA-B*52：01和HLA-DQA1*03：01位點相關[56-57]。一項使用蛋白質印跡和質譜分析的研究表明[54-55]，異煙肼的反應性代謝物可以與肝蛋白上的多個賴氨酸殘基發生反應。此外，異煙肼代謝中產生的肼可直接與肝細胞發生過氧化反應而誘發肝毒性[55， 58]。

3.4 磺胺類

磺胺類藥物制劑包括磺胺嘧啶、磺胺多辛和磺胺異惡唑，以及包括柳氮磺胺吡啶和復方磺胺甲惡唑（TMP/SMZ，也稱為復方新諾明）的組合制劑。磺胺類藥物會引起特異質肝損傷，損傷的模式可以是肝細胞型或膽汁淤積型。磺胺類藥物常見副作用包括腹瀉、惡心、皮疹、頭痛、關節痛和嗜酸性粒細胞增多或非典型淋巴細胞增多癥，嚴重時可導致急性肝功能衰竭。TMP/SMZ致肝損傷相關的遺傳多態性與HLA-A*34：02、HLA-B*14：01和HLA-B*27：02位點相關[59]。研究表明TMP/SMZ 引起特異質肝損傷具有藥物過敏或超敏反應的特征，可能是通過其代謝為毒性、反應性或抗原性代謝物所引起[5， 32]。

3.5 米諾環素

米諾環素是一種四環素類抗生素，臨床上會引起特異質、間接肝損傷，表型分為急性肝炎和慢性肝炎。米諾環素所致急性肝炎類似于急性病毒性肝炎，肝損傷通常是自限性的，具有免疫過敏特征，表現為發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多和血清酶水平升高[60]。米諾環素所致慢性肝炎的潛伏期為數月至數年，常見的表現是自身免疫性肝炎樣綜合征，ALT升高伴膽紅素升高[61-62]。米諾環素引起的肝毒性可能與免疫學有關，由肝細胞或肝臟中存在的米諾環素代謝產物的自身免疫反應介導[14， 61-62]。此外，米諾環素致肝損傷相關的遺傳多態性與HLA-B*35：02位點相關[63]。

4 小結和展望

抗菌藥物相關性肝損傷是臨床上一種重要的肝病形式，其發生率有待進一步的研究。不同類型的抗菌藥物所致肝臟毒性的類型和表型也不一樣，這對于疾病的診斷尤其具有挑戰性。本文主要從藥物代謝、遺傳差異、藥物介導免疫損傷等方面對抗菌藥物相關性肝損傷發病機制進行總結。目前關于抗菌藥物相關性肝損傷發病機制尚未完全闡明。未來關于DILI發病機制相關問題還有待深究，包括遺傳多態性、藥物基因組學、人類白細胞抗原（HLA）、適應性免疫攻擊、氧化應激、細胞死亡、能量代謝、肝衍生細胞系與DILI研究等。

關于DILI的防治，及時停用可疑藥物，避免再次使用同類藥物仍是最重要的措施。目前我國研發的異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）已被批準治療急性DILI，該藥主要成分是異甘草酸鎂，可顯著降低ALT和總膽紅素水平，改善病情[64]。研究表明基因檢測可用于排除 DILI 的診斷或者在多種藥物可能導致 DILI 的臨床情況下排除特定藥物作為致病因子[22]。未來在應用抗菌藥物前，或許可以通過檢測該等位基因的位點，從而達到預防DILI發生。

綜上，本文主要對不同類型抗菌藥物致肝臟毒性的機制及臨床特點等相關研究進行綜述，警示大家重視抗菌藥物致肝臟毒性的風險，促進臨床安全合理用藥。

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