計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)教學(xué)內(nèi)容的編排

摘要：在人工智能技術(shù)快速發(fā)展及大數(shù)據(jù)背景下，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-aided Drug Design，CADD）這一綜合性交叉學(xué)科面臨著新的發(fā)展變革。CADD在藥學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，也是高校相應(yīng)專(zhuān)業(yè)中一門(mén)重要的課程。將針對(duì)CADD的課程特點(diǎn)和教學(xué)中存在的問(wèn)題，對(duì)CADD課程教學(xué)內(nèi)容的編排進(jìn)行探索，以推動(dòng)CADD課程教學(xué)改革并促進(jìn)藥學(xué)等領(lǐng)域創(chuàng)新，培養(yǎng)實(shí)用型人才。

關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)；高校教學(xué)；內(nèi)容編排；改革；人才培養(yǎng)

一、前言

藥物設(shè)計(jì)是新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)方法也在不斷進(jìn)步。21世紀(jì)初，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-aided Drug Design，CADD）逐步成為新興研究領(lǐng)域，成為新藥開(kāi)發(fā)中不可或缺的手段。CADD以計(jì)算機(jī)科學(xué)為基礎(chǔ)，以醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、生物信息學(xué)、物理學(xué)等交叉滲透，使藥物分子設(shè)計(jì)趨于定向化和合理化[1]，提高了藥物設(shè)計(jì)的效率，減輕了研發(fā)過(guò)程中人力、物力及財(cái)力的耗費(fèi)。

與此同時(shí)，隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展，醫(yī)藥大數(shù)據(jù)和人工智能（Artificial intelligence，AI）時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，也為CADD注入了新的內(nèi)容。將藥物數(shù)據(jù)與AI算法相結(jié)合的人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)（Artificial intelligence-aided Drug Design，AIDD）應(yīng)運(yùn)而生，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)CADD的不足[2]。如何在當(dāng)今時(shí)代融合AIDD的內(nèi)容，深化CADD學(xué)科知識(shí)體系，使學(xué)生由淺入深地掌握并應(yīng)用CADD相關(guān)技術(shù)，是該學(xué)科亟待解決的問(wèn)題。本文針對(duì)該學(xué)科現(xiàn)存的不足，為教材內(nèi)容編排提供了新的思路和探索方向，使其更加系統(tǒng)化和合理化，服務(wù)于廣大藥學(xué)研究者。

二、教學(xué)內(nèi)容現(xiàn)狀及不足

（一）缺乏系統(tǒng)性和重視性

目前關(guān)于CADD的教材較少，有些高校對(duì)CADD的課時(shí)安排不合理甚至并未開(kāi)設(shè)此課，忽視了CADD在藥學(xué)專(zhuān)業(yè)中的必要性。同時(shí)，存在內(nèi)容編排冗雜的問(wèn)題，缺乏由淺入深的系統(tǒng)性，不利于學(xué)生的學(xué)習(xí)和理解。由于部分內(nèi)容晦澀難懂，在理論學(xué)習(xí)過(guò)程中顯得枯燥乏味，若未輔以案例援引或?qū)嵅倬毩?xí)，易使初學(xué)者失去學(xué)習(xí)興趣。

（二）缺乏實(shí)用性

很多學(xué)生在CADD課程完成后仍然不具備應(yīng)用所學(xué)解決實(shí)際問(wèn)題的能力。可以通過(guò)“理論+實(shí)踐”以線上、線下相結(jié)合的方式，在理論教學(xué)的基礎(chǔ)上著重培養(yǎng)學(xué)生的應(yīng)用能力。理論學(xué)習(xí)使學(xué)生掌握CADD相關(guān)的原理和方法，而實(shí)踐操作可以使學(xué)生習(xí)得如何使用相關(guān)軟件工具進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。沈陽(yáng)藥科大學(xué)CADD課程教學(xué)組基于線上授課教學(xué)的限制，對(duì)CADD課程的教學(xué)模式展開(kāi)探討。通過(guò)對(duì)學(xué)生進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，學(xué)生們更傾向于理論與實(shí)踐相結(jié)合的混合教學(xué)模式，認(rèn)為這對(duì)他們將來(lái)的深造、求職有更大的幫助。

三、教學(xué)內(nèi)容編排

（一）CADD的起源及介紹

CADD的起源可追溯至1894年德國(guó)化學(xué)家Emil Fischer提出的“鎖鑰模型”（Lock-and-Key Model）[3]，即用鎖與鑰匙的關(guān)系來(lái)類(lèi)比酶與底物間的專(zhuān)一性，酶與底物間的專(zhuān)一性來(lái)自其幾何結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性。該模型奠定了現(xiàn)代分子對(duì)接技術(shù)和“基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)”（Structure-Based Drug Design，SBDD）的基礎(chǔ)。隨著相應(yīng)學(xué)科的發(fā)展，受體和配體的概念逐漸被提出。1964年美國(guó)化學(xué)家Corwin Hansch開(kāi)發(fā)了一種定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR）模型[4]，通過(guò)數(shù)學(xué)函數(shù)式描述了化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的定量關(guān)系，為“基于配體的藥物設(shè)計(jì)”（Ligand-based Drug Design，LBDD）奠定了思想基礎(chǔ)。20世紀(jì)70年代至90年代，分子圖形學(xué)、分子模擬技術(shù)、虛擬高通量篩選相繼被提出，使CADD日益發(fā)展，逐漸形成完整的體系。圖1簡(jiǎn)要概括了CADD的研究?jī)?nèi)容，即通過(guò)計(jì)算機(jī)的模擬、測(cè)試與計(jì)算，得出藥物分子（配體）與機(jī)體靶標(biāo)（受體生物大分子）之間的作用關(guān)系，從而設(shè)計(jì)出具有生物活性的藥物分子。

（二）基礎(chǔ)軟件的使用

在本課程學(xué)習(xí)前，學(xué)生應(yīng)具備生物化學(xué)、藥物化學(xué)及一定的計(jì)算機(jī)基礎(chǔ)，在教學(xué)過(guò)程中可進(jìn)行靈活補(bǔ)充，更為重要的是學(xué)習(xí)應(yīng)用相應(yīng)軟件的操作。

首先是藥物和生物大分子的可視化繪制軟件，如較好上手的ChemDraw及Chem3D、PyMOL等。前兩者可以繪制出各種小分子平面、立體結(jié)構(gòu)和化學(xué)反應(yīng)方程式，展現(xiàn)化合物分子信息等。后者主要展現(xiàn)蛋白質(zhì)等生物大分子的立體構(gòu)象，觀察小分子與蛋白活性口袋之間的結(jié)合模式，并測(cè)量原子之間的距離、角度和二面角等。此外，還有分子對(duì)接軟件AutoDock， 常用于給出化合物分子和蛋白質(zhì)可能的結(jié)合模式。表1給出了在CADD的研究過(guò)程中還有許多功能強(qiáng)大的綜合應(yīng)用軟件。在教學(xué)過(guò)程中可因材施教，選擇合適的軟件進(jìn)行操作練習(xí)。

（三）公用藥物數(shù)據(jù)庫(kù)及個(gè)性化構(gòu)建

教學(xué)中應(yīng)介紹藥物設(shè)計(jì)中常用的數(shù)據(jù)庫(kù)。主要有生物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（如蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)PDB、核酸數(shù)據(jù)庫(kù)NDB等）、小分子數(shù)據(jù)庫(kù)（如DrugBank、CheMBL、PubMed等）及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)等，可以高效地為學(xué)生及研究者提供檢索服務(wù)。通過(guò)CADD技術(shù)，我們也可以構(gòu)建酶庫(kù)或藥物數(shù)據(jù)庫(kù)。如張方博等基于計(jì)算機(jī)篩選構(gòu)建了“一帶一路”國(guó)家抗感染傳統(tǒng)藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)[5]，為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)。

（四）基于配體的藥物分子設(shè)計(jì)

基于配體的藥物分子設(shè)計(jì)（Ligand-based Drug Design，LBDD）是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容，又稱(chēng)間接藥物設(shè)計(jì)。其主要由定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR）與藥效團(tuán)構(gòu)建（Pharmacophore construction）兩部分組成。前者應(yīng)用數(shù)學(xué)函數(shù)模型來(lái)揭示配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)和生物活性強(qiáng)度間的量變規(guī)律，用于指導(dǎo)配體分子的結(jié)構(gòu)優(yōu)化并預(yù)測(cè)同類(lèi)新型化合物的生物活性。如陳碩等[6]綜述了QSAR在抗病毒藥物設(shè)計(jì)及篩選中的研究進(jìn)展，通過(guò)構(gòu)建3D-QSAR模型預(yù)測(cè)新型抗病毒藥物作用活性及毒性評(píng)價(jià)。

藥效團(tuán)構(gòu)建則基于配體分子結(jié)構(gòu)，將其中一些共性的、對(duì)生物活性產(chǎn)生較大影響的基團(tuán)或藥效團(tuán)進(jìn)行空間排列組合，建立藥效團(tuán)構(gòu)象。以此進(jìn)行活性預(yù)測(cè)并輔助分子對(duì)接等技術(shù)進(jìn)行虛擬篩選，為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物提供理論依據(jù)。國(guó)外研究者探究JAK1抑制劑時(shí)以LBDD的藥效團(tuán)構(gòu)建與虛擬篩選和分子對(duì)接方法相結(jié)合，生成了27個(gè)具有5個(gè)和6個(gè)藥效團(tuán)特征的藥效團(tuán)模型，并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，最終確定5個(gè)效能較好的先導(dǎo)化合物[7]。

（五）基于受體的藥物分子設(shè)計(jì)

基于受體的藥物分子設(shè)計(jì)，主要內(nèi)容即分子對(duì)接，是基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)（Structure-based Drug Design，SBDD）的一種方法，指根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)，選定作用位點(diǎn)，與配體小分子化合物進(jìn)行結(jié)合，分析復(fù)合物構(gòu)象及其性質(zhì)。其關(guān)鍵步驟首先通過(guò)在數(shù)據(jù)庫(kù)搜索構(gòu)建大量可能的復(fù)合構(gòu)象，再對(duì)所有復(fù)合結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)，選擇最優(yōu)化合物作為篩選結(jié)果。在教學(xué)中，可以設(shè)置具體課題實(shí)例，如以細(xì)菌RNA聚合酶抑制劑的虛擬篩選為例，使學(xué)生通過(guò)AutoDock等軟件進(jìn)行分子對(duì)接操作的練習(xí)[8]。

（六）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)及全新藥物設(shè)計(jì)

蛋白質(zhì)多樣化的生理功能是由其復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)所決定的。在藥物研發(fā)過(guò)程中，對(duì)于僅有一級(jí)序列而未知具體結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，可以借助于同源模建的方法，為蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)或改造提供理論依據(jù)，為藥物分子提供合理的靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)。學(xué)生們應(yīng)掌握同源模建的主要步驟：序列查找，序列比對(duì)，模板選擇，模型構(gòu)建、優(yōu)化及驗(yàn)證。

全新藥物設(shè)計(jì)是SBDD的另一種設(shè)計(jì)方法，通過(guò)定義蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)、以活性口袋結(jié)構(gòu)特征設(shè)計(jì)配體分子、修飾分子構(gòu)象、配體分子的評(píng)估合成及活性測(cè)定等一系列步驟設(shè)計(jì)新型藥物。其中，對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的預(yù)測(cè)，又可分為基于幾何預(yù)測(cè)的方法、基于能量或理化性質(zhì)預(yù)測(cè)的方法及綜合預(yù)測(cè)方法。對(duì)此，部分內(nèi)容學(xué)生應(yīng)做到理解并具備應(yīng)用能力。

（七）分子動(dòng)力學(xué)模擬

體內(nèi)生物大分子的動(dòng)力過(guò)程往往是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，其動(dòng)態(tài)性質(zhì)結(jié)構(gòu)難以被準(zhǔn)確測(cè)定，是研究人員在藥物分子設(shè)計(jì)中的重大難題。而分子動(dòng)力學(xué)（Molecular dynamics，MD）模擬可以幫助我們解決這一問(wèn)題，是CADD中一項(xiàng)重要的內(nèi)容。

MD模擬主要采用經(jīng)典分子力學(xué)（molecular mechanics，MM）和量子力學(xué)（quantum mechanics，QM）理論方法從原子水平探索蛋白質(zhì)分子的動(dòng)態(tài)行為，分析生物大分子體系動(dòng)態(tài)模式，并檢測(cè)其藥物結(jié)合位點(diǎn)及驗(yàn)證對(duì)接結(jié)果[9]。在此處教學(xué)內(nèi)容中，理論部分較難理解，應(yīng)選擇合適的教學(xué)方法進(jìn)行講解。MD模擬的主要步驟包括體系分子結(jié)構(gòu)的預(yù)處理、配體小分子及復(fù)合物的拓?fù)湮募谱鳌Ⅲw系能量?jī)?yōu)化、動(dòng)力學(xué)模擬及結(jié)果分析。預(yù)處理后步驟均可運(yùn)用計(jì)算機(jī)指令幫助我們執(zhí)行。

（八）人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)

傳統(tǒng)的CADD在應(yīng)用過(guò)程中存在著數(shù)據(jù)不足、可行性差等問(wèn)題而無(wú)法充分滿足研究需求。而人工智能的發(fā)展，可以幫助研究者通過(guò)AI技術(shù)優(yōu)化CADD現(xiàn)有設(shè)計(jì)方法，在藥物研發(fā)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物研究和化合物篩選、合成等方面，為CADD帶來(lái)顯著的效率提升，極大地增加了研發(fā)成功的可能性。例如，通過(guò)自然語(yǔ)言處理技術(shù)，可以自動(dòng)分析大量相關(guān)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)，以幫助研究者快速篩選出藥物潛在靶點(diǎn)。同時(shí)，將分子模擬計(jì)算出的大量數(shù)據(jù)與AI算法（深度學(xué)習(xí)）相融合，并建立生成式深度學(xué)習(xí)模型，挖掘輸入的化學(xué)小分子的數(shù)據(jù)特征，抓取分子的形成特點(diǎn)，再利用分子模擬技術(shù)進(jìn)行分析，并將結(jié)果反饋給AI神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在此基礎(chǔ)上生成骨架新穎、具有特定生物活性的虛擬分子，使CADD逐漸向AIDD發(fā)展轉(zhuǎn)變 [10， 11]。

目前，已有研究者利用深度機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物篩選與預(yù)測(cè)模型篩選獲得了候選藥物分子，甚至也誕生了首例進(jìn)入臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)的AI藥物[2， 4]。在教學(xué)過(guò)程中應(yīng)穿插介紹前沿科研實(shí)例，幫助學(xué)生加深學(xué)科理解，并緊跟時(shí)代發(fā)展方向。

四、結(jié)語(yǔ)

綜上，筆者展示了CADD課程教學(xué)由淺入深的邏輯框架，明確了CADD過(guò)程中的重點(diǎn)內(nèi)容，可供高校教師參考來(lái)更加合理地進(jìn)行課程安排。CADD教學(xué)內(nèi)容的編排在總體上應(yīng)注重理論和實(shí)踐相結(jié)合，提供充足實(shí)踐機(jī)會(huì)，強(qiáng)調(diào)學(xué)科交叉，在教學(xué)中結(jié)合最新研究成果進(jìn)行案例分析，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力和解決實(shí)際問(wèn)題的能力。在具體教學(xué)過(guò)程中，采用何種教學(xué)、考核方法使學(xué)生能真正掌握課程技術(shù)還需要進(jìn)一步討論探索。在新時(shí)代，CADD及AIDD在藥物設(shè)計(jì)中發(fā)揮著更大的作用，希望本文能幫助高校培養(yǎng)更多實(shí)用型、創(chuàng)新型藥學(xué)人才，幫助學(xué)生了解并掌握CADD的內(nèi)核。

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作者單位：成都大學(xué)藥學(xué)院

責(zé)任編輯：周航