2型糖尿病病人血清CTRP9、瘦素水平與心血管自主神經病變的相關性

摘要 目的：分析2型糖尿病（T2DM）病人血清補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白9（CTRP9）、瘦素水平與心血管自主神經病變（CAN）的相關性。方法：選取2021年3月—2022年3月我院內分泌科收治的80例T2DM病人，檢測血清CTRP9、瘦素水平并應用心血管反射測試（CART）評估CAN病變程度。收集臨床資料，多因素Logistic回歸分析T2DM病人發生CAN的影響因素，應用受試者工作特征（ROC）曲線分析CTRP9、瘦素診斷T2DM病人發生CAN的價值。結果：80例病人中26例病人發生CAN（CAN組），27例病人為早期CAN（早期CAN組），27例病人未發生CAN（NCAN組）。早期CAN組、CAN組血清空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、瘦素水平高于NCAN組（P＜0.05），且CAN組高于早期CAN組（P＜0.05）；早期CAN組、CAN組血清CTRP9水平低于NCAN組（P＜0.05），且CAN組低于早期CAN組（P＜0.05）。血清CTRP9水平與CART總分、FPG、HbA1c呈負相關（P＜0.05），瘦素與CART總分、FPG、HbA1c呈正相關（P＜0.05）。HbA1c、瘦素、T2DM病程是T2DM發生CAN的危險因素（P＜0.001），CTRP9是保護因素（P＜0.001）。CTRP9聯合瘦素診斷T2DM發生CAN的ROC曲線下面積為0.874，高于單獨診斷的0.726，0.698。結論：T2DM合并CAN病人血清CTRP9水平降低，瘦素水平升高，且與CAN發生有關，可作為診斷CAN的生物標志物。

關鍵詞 2型糖尿病；心血管自主神經病變；心血管疾病；補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白9；瘦素

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.023

作者單位 電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院，綿陽市中心醫院（四川綿陽" 621000）

通訊作者 葉文春，E-mail：43904635@qq.com

引用信息 杜婷婷，劉小英，葉文春.2型糖尿病病人血清CTRP9、瘦素水平與心血管自主神經病變的相關性［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4598-4602.

心血管自主神經病變（CAN）是2型糖尿病（T2DM）常見、嚴重的并發癥之一，糖尿病病人發病率高達60%，且隨著糖尿病病程的延長發病率增加［1］。CAN是心血管死亡、心律失常、無癥狀心肌缺血和心肌功能障礙的獨立危險因素，早期識別CAN可改善臨床癥狀和病人預后。C1q腫瘤壞死因子相關蛋白9（CTRP9）是一種新型脂肪因子，具有調節血糖、擴血管、抗炎、抑制血管平滑肌細胞增殖等作用，是T2DM、心血管疾病的潛在標志物［2］。瘦素是一種由脂肪組織產生的，調節食欲的激素，在調節能量穩態、糖脂代謝、胰島素敏感性及心血管穩態中均有重要作用［3］。相關研究顯示，外周血瘦素水平升高與T2DM病人微血管、大血管并發癥有關［4］。CTRP9、瘦素與T2DM合并CAN的關系尚未明確，本研究檢測T2DM病人血清CTRP9、瘦素水平，分析其與CAN的關系，以期為T2DM病人CAN的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021年3月—2022年3月我院內分泌科收治的80例T2DM病人，男45例，女35例；年齡51～77（65.11±8.12）歲；T2DM病程5～18（9.61±2.14）年；基礎疾病：高血壓47例，高脂血癥37例。納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南2020年版》［5］診斷標準；年齡＞18歲。排除標準：1型糖尿病、妊娠糖尿病；心律失常、冠心病、心力衰竭；過去2周服用β受體阻滯劑或糖皮質激素；糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等糖尿病急性并發癥；嚴重感染，嚴重腎、肝功能不全；甲狀腺功能異常等。本研究已獲得我院倫理會批準，且所有病人均簽署知情同意書。

1.2 實驗室檢測

采集所有病人靜脈血3 mL注入干燥試管，取凝固后上層液離心（2 500 r/min，半徑10 cm，時間5 min）分離血清，－80 ℃保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清CTRP9、瘦素水平，儀器為Multiskan SkyHigh-全波長酶標儀（美國賽默飛公司），試劑盒購自武漢優爾生生命科學裝備有限公司。ADVIA 2400生化分析儀（德國西門子公司）采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FPG）水平，采用標準酶法檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐（Cr）水平。VARIANT Ⅱ糖化血紅蛋白（HbA1c）分析儀（美國Bio-Rad公司）采用高效液相色譜法測量HbA1c水平，化學發光免疫分析儀（德國Bayer公司）測定血清空腹C肽水平，DCA Vantage尿微量蛋白分析儀（德國西門子）采用比濁抑制免疫測定法和Behre-Benedict試驗測量尿清蛋白/肌酐比值（ACR）水平，根據慢性腎臟病流行病學公式基于Cr水平計算估計腎小球濾過率（eGFR）。

1.3 心血管自主神經功能評估

采用心血管反射測試（CART）［6-7］進行CAN診斷及病情評估，CART包含4項試驗：1）深呼吸心率差，1 min內做6個深呼吸，測量最大、最小心率，計算差值，差值＞14次/min表示正常，11～14次/min表示臨界，＜11次/min表示異常；2）Valsalva動作R-R比值，測量Valsalva動作期間R-R間距，計算最大R-R間距與最小R-R間距比值，比值＞1.20表示正常，1.11～1.20表示臨界，＜1.11表示異常；3）立臥位心率差，記錄病人從臥位到站立后第30次心跳和第15次心跳的心率，＞14次/min表示正常，11～14次/min表示臨界，＜11次/min表示異常；4）立臥位血壓差，記錄臥位和站立2 min后收縮壓變化，估計體位血壓變化，差值＜11 mmHg表示正常，11～29 mmHg表示臨界，＞29 mmHg表示異常。4項試驗均以0分代表正常，1分代表處于臨界狀態，2分代表功能異常。CART總分為每項試驗評分總和，0～1分為非CAN，2～3分為早期CAN，4～8分為CAN［7］。

1.4 臨床資料收集

收集病人年齡、性別、收縮壓、舒張壓、腰圍、體質指數、T2DM病程、吸煙史、飲酒史、高血壓、血脂異常、冠心病、腦梗死、T2DM合并癥（糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病周圍神經病變）等。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用最小顯著差異法（LSD-t）；不符合正態分布的定量資料以中位數、四分位數［M（Q1，Q3）］表示，采用Kruskal-Wallis檢驗。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。采用Pearson法分析CTRP9、瘦素與CART的相關性，多因素Logistic回歸分析T2DM發生CAN的危險因素。受試者工作特征曲線（ROC）分析CTRP9、瘦素診斷T2DM發生CAN的價值。檢驗水準α＝0.05。

2 結 果

2.1 3組臨床資料比較

80例病人中26例病人發生CAN（CAN組），27例病人為早期CAN（早期CAN組），27例病人未發生CAN（NCAN組）。早期CAN組、CAN組年齡大于NCAN組（P＜0.05），T2DM病程長于NCAN組（P＜0.05），CART總分、收縮壓、舒張壓、糖尿病視網膜病變和糖尿病周圍神經病變比例高于NACN組（P＜0.05），口服降糖藥物比例低于NCAN組（P＜0.05）；CAN組年齡大于早期CAN組（P＜0.05），T2DM病程長于NCAN組（P＜0.05），CART總分、收縮壓、舒張壓高于NACN組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 3組實驗室指標比較

早期CAN組、CAN組血清FPG、HbA1c、瘦素水平高于NCAN組（P＜0.05），血清CTRP9水平低于NCAN組（P＜0.05）；CAN組血清FPG、HbA1c、瘦素水平高于早期CAN組（P＜0.05），血清CTRP9水平低于早期CAN組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 CTRP9、瘦素與CART總分、實驗室指標的相關性

血清CTRP9水平與CART總分、FPG、HbA1c呈負相關（P＜0.05），瘦素與CART總分、FPG、HbA1c呈正相關（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 T2DM發生CAN的影響因素分析

將早期CAN和CAN均認為發生CAN。以T2DM是否發生CAN為因變量（賦值：NCAN＝0，早期CAN和CAN＝1），年齡、T2DM病程、收縮壓、舒張壓、糖尿病視網膜病變、糖尿病周圍神經病變、FPG、HbA1c、瘦素、CTRP9為自變量。結果顯示，HbA1c、瘦素、T2DM病程是T2DM發生CAN的危險因素（P＜0.001），CTRP9是保護因素（P＜0.001）。詳見表4。

2.5 CTRP9、瘦素診斷T2DM發生CAN的臨床價值

CTRP9、瘦素診斷T2DM發生CAN的ROC曲線下面積（AUC）為0.726，0.698，CTRP9聯合瘦素診斷T2DM發生CAN的AUC為0.874。詳見表5、圖1。

3 討 論

T2DM是全球影響健康和生命安全的公共衛生問題，隨著久坐行為、不健康飲食、肥胖和代謝綜合征病人數量的增加，世界范圍內T2DM發病率升高，心血管疾病是T2DM病人死亡的主要原因之一，而CAN與心血管疾病之間有密切的關系［8］。T2DM相關的CAN常損害支配心臟和血流的自主神經纖維，引起心率和血管動力學異常，影響多器官、多系統，繼而增加T2DM病人心血管疾病發病和死亡。CAN臨床表現多樣，包括體位性心動過速、運動不耐受、無癥狀心肌梗死等，部分病人早期癥狀隱匿，臨床診斷困難。因此探尋CAN相關生物學標志物對臨床早期診斷和治療具有重要的臨床意義［9］。

相關研究顯示，脂肪因子是由脂肪組織分泌的生物活性物質，參與葡萄糖攝取、胰島素信號傳導和脂肪酸氧化等各種代謝過程，與T2DM及心血管和微血管并發癥高度相關［10-11］。CTRP9是脂聯素的旁系同源物，其作為一種分泌型糖蛋白可從脂肪組織中分泌，并調節糖脂代謝，CTRP9缺失降低胰島素敏感性并增加食物攝入量，引起肥胖及相關疾病［12］。CTRP9較脂聯素具有較高的血管活性，通過減少炎癥、抑制血管平滑肌細胞增殖等途徑延緩動脈粥樣硬化進程，在心血管系統中發揮保護作用［13］，CTRP9證實與T2DM病人微血管和大血管并發癥的發生有關［2，14］。本研究結果顯示，CAN組血清CTRP9水平低于早期CAN組和NCAN組，CTRP9與CART總分、FPG、HbA1c呈負相關，且CTRP9是T2DM并發CAN的保護因素，表明CTRP9缺乏可能引起糖代謝和自主神經功紊亂，導致T2DM病人發生CAN。已知炎癥反應與T2DM并發CAN有關，高血糖狀態下有毒的糖基化產物大量產生，可增加線粒體中游離活性氧釋放，誘導氧化應激反應，刺激炎性細胞因子產生，損傷脈管系統，影響周圍神經血供和氧供，引起神經元細胞凋亡和神經功能障礙［10，15］。CTRP9通過抑制巨噬細胞中核因子-κB磷酸化和核轉位，下調氧化低密度脂蛋白誘導的腫瘤壞死因子-α和單核細胞趨化蛋白1表達，抑制炎癥反應［16］。因此CTRP9可能通過抑制炎癥反應，參與T2DM并發CAN的過程。

瘦素是一種厭食激素，主要由小腸中的脂肪細胞和腸細胞合成，可作用于下丘腦控制食欲，抑制食物攝入，減輕體重，并調節胰島素分泌，增加外周組織對胰島素的敏感性，但由于瘦素抵抗的發展，肥胖病人常伴隨高瘦素血癥，瘦素抵抗可降低胰島素敏感性，促使胰島素抵抗和T2DM病情進展，瘦素抵抗可誘發炎癥反應、氧化應激，促使內皮功能障礙，導致動脈粥樣硬化和血栓形成，并增加動脈粥樣硬化斑塊的易損性，參與心血管疾病發病機制［17-18］。本研究結果顯示，CAN組血清瘦素水平高于早期CAN組、NCAN組，瘦素與CART總分、FPG、HbA1c呈正相關，瘦素水平增高是T2DM病人發生CAN的危險因素，說明高瘦素血癥可能加劇糖代謝紊亂，引起自主神經功能受損。分析原因為T2DM病人自主神經功能障礙，導致脂肪組織中的炎癥失調，刺激瘦素釋放增加，持續過度的炎癥反應引起瘦素抵抗和高瘦素血癥［19］，高瘦素血癥進一步加重胰島素抵抗，瘦素進入中樞神經系統，通過與下丘腦瘦素受體結合興奮交感神經，導致自主神經過度活躍［20］和CAN發生。

本研究ROC分析結果顯示，CTRP9、瘦素診斷T2DM并發CAN的AUC為0.726，0.698，CTRP9聯合瘦素診斷效能提高，提示聯合檢測血清CTRP9、瘦素水平有助于判斷CAN的發生，對臨床早期診斷和治療具有重要的臨床意義。回歸分析結果提示HbA1c、T2DM病程與CAN有關，表明血糖控制不佳、糖尿病病程長是T2DM自主神經病變的潛在危險因素，臨床應綜合病人血糖控制、病史評估CAN病變發生情況。

綜上所述，T2DM合并CAN病人血清CTRP9水平降低，瘦素水平升高，低CTRP9、高瘦素與T2DM病人并發CAN有關，是診斷CAN可靠的生物標志物。本研究局限性在于樣本量有限，且為橫斷面研究，因此難以確定CTRP9、瘦素與T2DM病人CAN的因果關系，仍需擴大樣本量，開展縱向研究加以證實。

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（收稿日期：2023-01-17）

（本文編輯薛妮）