冠狀動脈慢性完全閉塞病人PCI開通后近期MACE發生風險的列線圖模型構建

摘要 目的：構建預測冠狀動脈慢性完全閉塞（CTO）病人經皮冠狀動脈介入（PCI）開通后近期主要心血管不良事件（MACE）發生風險的列線圖模型，并評價該模型的預測準確性與臨床適用性。方法：選取2018年1月—2021年6月于我院行PCI介入開通治療的冠狀動脈CTO病人，所有病人均隨訪1年，根據1年隨訪結果將病人分為MACE發生組和MACE未發生組。從整體研究對象中隨機選取70%病人作為訓練集，30%作為測試集，在訓練集中利用Logistic回歸分析病人發生MACE的獨立危險因素，基于分析得到的獨立危險因素構建列線圖模型，對構建的列線圖模型從3方面進行驗證：通過受試者工作特征（ROC）曲線評價列線圖模型的預測效能，繪制校準曲線評價及驗證風險預測模型的一致性，利用臨床決策曲線驗證模型的獲益性。結果：共納入病人280例，發生MACE病人96例；其中訓練集病人196例，發生MACE病人67例，測試集病人84例，發生MACE病人29例。通過Logistic回歸分析訓練集病人發生MACE的獨立危險因素包括PCI介入開通失敗、年齡較大、吸煙史、合并糖尿病、左室射血分數（LVEF）較低和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）較高。構建的列線圖模型ROC曲線驗證后顯示，訓練集和測試集均具有良好的預測效能，訓練集ROC曲線下面積（AUC）為0.854，測試集AUC為0.832。繪制的校準曲線顯示，訓練集和測試集均具有良好的擬合度，訓練集一致性系數（C-index）為0.879，測試集C-index為0.856；臨床決策曲線在訓練集中的最佳適用區間為0.04～0.95，測試集為0.06～0.91，提示均具有較大的臨床獲益性。結論：PCI介入開通失敗、年齡較大、吸煙史、合并糖尿病、LVEF較低和LDL-C較高是導致冠狀動脈CTO病人PCI開通治療后近期MACE發生的獨立危險因素，基于上述獨立危險因素構建的列線圖模型具有良好的預測準確性和臨床適用性。

關鍵詞 冠心病；冠狀動脈慢性完全閉塞；經皮冠狀動脈介入；主要不良心血管事件；列線圖模型；預后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.004

Construction of Nomogram Model for the Risk of MACE in Patients with Chronic Total Occlusion of Coronary Arteries

after PCI

CHEN Minna， XING Xue， ZHANG Wang， LYU Weikun， DONG Huanle， WANG Wenli， KANG Qi， NIU Tie， DONG Jing

The Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712000， Shaanxi， China

Corresponding Author XING Xue， E-mail： 907687748@qq.com

Abstract Objective：To construct the nomogram model for predicting the risk of recent major adverse cardiovascular events（MACE） after percutaneous coronary intervention（PCI） in patients with chronic total occlusion（CTO） of the coronary arteries，and to evaluate the predictive accuracy.Methods：The CTO of coronary arteries patients who underwent PCI interventional treatment were selected，and" followed up for 1 year.Based on the results of the 1-year follow-up，the patients were divided into the MACE occurrence group and the MACE non-occurrence group.There were the patients（70%） from the overall study were randomly selected as the training set and 30% patients as the test set Logistic regression was used to analyze the independent risk factors for MACE in the training set，and nomogram model was constructed based on the independent risk factors obtained from the analysis.The constructed column chart model was validated in 3 aspects：evaluating the predictive efficacy of the column chart model by receiver operating characteristic（ROC） curve，plotting calibration curves to evaluate and validate the consistency of the risk prediction model，and validating the model′s benefit by the clinical decision curve.Results：A total of 280 patients were included，including 96 patients with MACE.Among the 196 patients in the training set，and 67 patients with MACE，there were 84 patients in the test set，29 patients with MACE.Independent risk factors for MACE in the training set analyzed by Logistic regression were PCI intervention failure，older age，smoking，diabetes mellitus，lower left ventricular ejection fraction（LVEF），and higher low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）.ROC curve verification of the constructed nomogram model showed that both the training set and the test set showed better prediction efficiency，and the area under ROC curve（AUC） of the training set was 0.854，and that of the AUC of the test set was 0.832.The calibration curves showed better predictive performance for both the training and test sets，with concordance index（C-index） of 0.879 for the training set and concordance index（C-index） of 0.856 for the test set.The optimal range of clinical decision curve in the training set was 0.04-0.95，that in the test set was 0.06-0.91，suggesting that both of them showed great clinical benefit.Conclusion：PCI intervention failure，older age，smoking，diabetes mellitus，low LVEF and high LDL-C were independent risk factors for MACE with CTO of coronary arteries patients.The nomogram model constructed on the basis of the above independent risk factors had good predictive accuracy and clinical applicability

Keywords coronary heart disease; chronic total occlusion of coronary arteries; percutaneous coronary intervention; major adverse cardiovascular events; nomogram model; prognosis

基金項目 陜西省重點研發計劃項目（No.2020SF-277）；咸陽市重點研發計劃項目（No.2019K02-89）

作者單位 陜西中醫藥大學第二附屬醫院（陜西咸陽" 712000）

通訊作者 邢雪，E-mail：907687748@qq.com

引用信息 陳敏娜，邢雪，張望，等.冠狀動脈慢性完全閉塞病人PCI開通后近期MACE發生風險的列線圖模型構建［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4490-4496.

近年來，隨著人們生活飲食習慣改變及我國社會逐步進入老齡化社會，冠心病發生率呈逐年增高趨勢［1-2］。冠心病中較嚴重的病變類型之一為冠狀動脈慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO），CTO病變是指冠狀動脈造影中血流心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級為0級，且閉塞病變時間≥3個月的冠狀動脈病變。流行病學調查顯示，CTO病變在冠狀動脈造影中的比例約為30%［3-4］。CTO病變病人易發生室性心律失常、進行性心功能下降及反復發作的心絞痛，并伴隨病人長期生活質量下降［5］。目前關于冠狀動脈CTO的治療方式主要分為3種：藥物治療、經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療及心臟外科搭橋治療，隨著介入器材的發展和腔內影像技術的發展，PCI治療CTO的整體臨床療效取得了長足的進步，但PCI治療CTO后主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）是影響病人整體預后的重要影響因素［4，6］。隨著計算機技術的普及和各臨床醫療中心隨訪數據庫的不斷完善，疾病預測模型逐步應用于臨床實踐中，其中列線圖模型可綜合各種因素，個體化預測病人發生某種結局的概率，為醫生的臨床決策提供重要的輔助參考［7-8］，在冠狀動脈相關疾病中也得到了廣泛應用。本研究構建個體化預測冠狀動脈CTO病人PCI開通治療后近期MACE發生風險的列線圖模型，并評價該模型的預測準確性與臨床適用性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2021年6月于我院行PCI開通治療的冠狀動脈CTO病人。納入標準：所有病人經造影證實1支及以上，且直徑≥2.5 mm的冠狀動脈血管完全閉塞；冠狀動脈閉塞時間≥3個月。排除標準：入院前3個月發生急性心肌梗死；嚴重肝、腎功能不全；合并嚴重瓣膜性心臟病或擴張型、肥厚型心肌病；入院時已發生心源性休克；合并惡性腫瘤或惡性血液性疾病；失訪。

1.2 研究方法

所有病人在PCI治療后進行規范化內科治療，并隨訪1年，從整體研究對象中隨機選取70%病人作為訓練集，30%作為測試集，在訓練集中利用Logistic回歸分析病人發生MACE的獨立危險因素，基于危險因素構建列線圖模型，對構建的列線圖模型在訓練集和測試集中從3方面進行驗證：通過受試者工作特征（ROC）曲線評價列線圖模型的預測效能，利用Bootstrap方法進行1 000次抽樣檢測并繪制校準曲線評價及驗證風險預測模型的一致性，利用臨床決策曲線驗證模型的獲益性。

1.3 治療方法

1.3.1 PCI術前用藥

病人術前至少口服抗血小板聚集藥物3 d（阿司匹林100 mg，每日1次口服；氯吡格雷75 mg，每日1次口服或替格瑞洛90 mg，每日2次口服）。若口服時間＜3 d，術前給予負荷劑量抗血小板聚集藥物（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg），口服阿托伐他汀鈣片20 mg，每日1次口服或瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每日1次口服。

1.3.2 PCI術后用藥

病人PCI術后給予雙抗（阿司匹林100 mg，每日1次口服；氯吡格雷75 mg，每日1次口服，或替格瑞洛90 mg，每日2次口服），阿托伐他汀鈣片20 mg（每日1次口服）或瑞舒伐他汀鈣片10 mg（每日1次口服）。根據病人實際情況結合指南推薦給予降糖、降壓等常規治療，囑低鹽、低脂飲食、生活作息及運動規律等健康教育。

1.3.3 冠狀動脈造影及PCI治療方法

冠狀動脈造影均常規采用Judkins法，以股動脈入路或橈動脈入路，其中左冠狀動脈影像采集6個常用體位影像，即左二十足四十、正足位、肝位、右肩位、左肩位及正頭位；右冠狀動脈影像采集右前斜位、左前斜位及正頭位；若有需要，加照肝位、右肩位和右前斜位。造影過程中全程心電、血氧監測病人生命體征，造影結果由2位副主任以上職稱醫師進行綜合評估，若出現不同意見，則與第3位主任醫師進行協商解決。對閉塞冠狀動脈的PCI介入開通由副主任以上職稱醫師進行手術，手術器材及介入開通治療方式根據病人術中實際情況進行選擇。

1.4 觀察指標

臨床相關資料包括性別、年齡、體質指數、居住地、既往確診疾病歷史、病歷記錄中相關體重等；實驗室指標包括血常規、生化指標、心力衰竭指標等。心臟彩超指標：左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）。本研究中PCI再通的標準：術后靶血管殘余管腔狹窄程度＜30%，前向血流達到TIMI 3級。冠狀動脈造影TIMI血流分級：0級為血管閉塞遠端未見前向血流；1級為造影劑可部分通過閉塞血管，但無法充盈遠端；2級為造影劑雖然能完全充盈閉塞血管遠端，但速度較慢；3級為造影劑能迅速充盈且迅速消退［9］。MACE包括靶血管血運重建、心源性死亡、非致命性心肌梗死、不穩定型心絞痛、亞急性支架內血栓形成［10］。

1.5 統計學處理

采用SPSS 24.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；等級資料采用Z檢驗。采用R3.6.1軟件中的rms程序構建列線圖模型，ROC曲線繪制采用pROC程序包進行，臨床決策曲線采用RMDA軟件包進行繪制，采用Bootstrap方法重復抽樣1 000次驗證列線圖，使用一致性指數（C-index）量化評價模型預測性能，利用臨床決策曲線和ROC曲線驗證該模型的臨床有效性和準確性。校驗水準α＝0.05。

2 結 果

2.1 研究完成結果

本研究入組病人287例，1年隨訪過程中失訪7例病人，其中4例因遷往外市定居，不再回我院隨訪，另3例病人為更換聯系方式，未取得聯系，后期未在我科門診復診。最終納入病人280例，發生MACE病人96例，其中靶血管血運重建6例，心源性死亡2例，非致命性心肌梗死28例，不穩定型心絞痛53例，亞急性支架內血栓形成7例。所有病人均按照7∶3分為測試集和訓練集，訓練集196例，發生MACE病人67例；測試集84例，發生MACE病人29例。

2.2 訓練集中MACE發生組和MACE未發生組臨床資料比較

訓練集中MACE發生組和MACE未發生組PCI介入開通失敗、年齡、吸煙史、糖尿病史、PCI既往史及體質指數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。訓練集中MACE發生組和MACE未發生組LVEF、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、腦鈉肽（BNP）、血小板計數、糖化血紅蛋白（HbA1c）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 訓練集中影響冠狀動脈CTO病人PCI治療后近期MACE發生的多因素Logistic回歸分析

以冠狀動脈CTO病人PCI治療后近期MACE發生為因變量，以臨床資料、實驗室檢查、左心功能彩超檢查中差異有統計學意義的指標為自變量，進行Logistic回歸分析。結果顯示，CTO病人PCI開通治療后近期發生MACE的獨立危險因素包括PCI介入開通失敗、年齡、吸煙史、糖尿病病史、LVEF和LDL-C。詳見表3。

2.4 訓練集中列線圖模型的構建

采用R語言中的rms程序包構建CTO病人PCI開通治療后近期MACE發生風險的列線圖，詳見圖1。

2.5 "列線圖模型的預測效能驗證

構建的列線圖模型ROC曲線顯示，構建的列線圖模型在訓練集和測試集中均具有良好的預測效能，訓練集ROC曲線下面積（AUC）為0.854［95%CI（0.788，0.891）］，測試集AUC為0.832［95%CI（0.712，0.901）］。詳見圖2。

2.6 "列線圖模型一致性驗證

繪制的校準曲線顯示，在訓練集和測試集中具有良好的擬合度，訓練集C-index為0.879［95%CI（0.812，0.932）］，測試集C-index為0.856［95%CI（0.802，0.942）］。詳見圖3。

2.7 列線圖模型獲益性驗證

臨床決策曲線在訓練集中的最佳適用區間為0.04～0.95，在測試集中為0.06～0.91，臨床決策顯示均具有較大的臨床獲益性。詳見圖4。

3 討 論

冠狀動脈CTO目前已成為冠狀動脈病變的常見類型之一，流行病學調查顯示，其發病占冠狀動脈病變病人的18%～52%［11］。冠狀動脈CTO病變病人閉塞血管供血區域長期缺血缺氧，該區域內心肌細胞發生梗死，周圍區域心肌細胞處于冬眠狀態，開通CTO病人閉塞血管，理論上可促進冬眠的心肌細胞恢復活力［12］。開通CTO病人閉塞血管是在藥物治療基礎上由心臟外科進行CABG或行PCI開通。隨著介入材料的不斷發展，特別是藥物洗脫支架、硬導絲及微導管等新一代介入材料的研發，介入醫師水平及腔內影像學技術的不斷進步，越來越多的CTO病人選擇進行PCI治療，取得了較好的開通效果和臨床預后［13］。

CTO病變的病理基礎為冠狀動脈粥樣硬化，血管內斑塊破裂導致血栓形成，最終使管腔閉塞超過3個月，導致CTO病變發生［14］。CTO病人PCI開通后發生MACE，可嚴重影響病人生活質量，分析并篩選出導致CTO病人PCI開通治療后近期發生MACE的獨立危險因素并進行針對性干預是臨床的研究熱點。本研究Logistic回歸分析結果顯示，CTO病人PCI開通治療后近期MACE發生的獨立危險因素為PCI介入開通失敗、年齡、吸煙史、糖尿病史、LVEF和LDL-C。分析上述因素導致MACE發生的可能原因：1）入院時LVEF可反映心肌缺血、整體心功能情況及預測病人對PCI手術的耐受性，LVEF較低的病人整體心肌缺血較嚴重，對PCI手術的耐受性較差。相關研究顯示，PCI開通失敗且LVEF較低的病人術后MACE顯著增加，造成這種情況的原因為病人在PCI術刺激下，加之開通失敗，進一步加劇了心肌缺血導致MACE發生情況顯著增加［15］。目前對PCI開通CTO成功的病人而言，整體獲益較大，對開通失敗的病人，術中血管的二次破壞易誘發術后MACE發生，對病人的預后造成不良影響［16］。2）年齡是導致動脈粥樣硬化不可逆轉的因素之一，年齡越大的病人冠狀動脈粥樣硬化程度越高，整體開通難度越大，且病人對手術的耐受越差，整體生理機能較差，導致PCI術后更易發生MACE［17］。3）吸煙導致血管內皮舒縮障礙及微循環障礙，引起炎癥反應發生，擾亂脂質代謝，增加血液凝固性，從而加重冠狀動脈PCI開通后再次閉塞的風險，導致MACE發生概率增加［18］。4）高LDL-C可反映病人脂質代謝紊亂，血脂代謝紊亂又加速冠狀動脈粥樣硬化的進展。一項研究顯示，高LDL-C可能誘發阿司匹林抵抗的發生，導致MACE發生［19］。5）合并糖尿病史的病人，高血糖對冠狀動脈的影響主要是活性氧可影響血管內皮細胞，對游離脂肪酸代謝產生障礙，同時導致全身炎癥反應增強，最終使MACE發生風險增加［20］。

列線圖模型相較于傳統的Logistic回歸分析僅能對已發生的結果進行回顧性解釋，其優勢在于可綜合相關臨床因素，預測病人疾病進展，故在臨床中得到廣泛的研究。本研究通過Logistic回歸分析了導致CTO病人PCI開通后MACE發生的獨立危險因素，并基于上述危險因素構建了列線圖，為了驗證列線圖模型的臨床預測效能，對訓練集和測試集均進行了ROC曲線驗證，結果顯示，構建的列線圖模型在訓練集和測試集中均具有良好的預測效能。為了進一步驗證列線圖模型的一致性，通過Bootstrap驗證并繪制標準曲線進行一致性檢驗顯示，在訓練集和測試集中均具有良好的擬合度。為驗證構建的列線圖應用于臨床實踐中的獲益性，利用臨床決策曲線在訓練集和測試集中均進行了驗證，顯示構建的列線圖在訓練集和測試集中均具有較高的臨床適用性。

4 結 論

綜上所述，PCI介入開通失敗、年齡較大、吸煙史、糖尿病史、LVEF較低和LDL-C較高是導致CTO病人PCI開通后近期MACE發生的獨立危險因素，基于上述獨立危險因素構建的列線圖模型具有良好的預測準確性和臨床適用性。降低CTO病人PCI開通治療后近期發生MACE的概率，需提高PCI介入開通的成功率，積極指導病人術后戒煙，控制好血糖、血脂，并應用可改善LVEF的相關藥物。

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（收稿日期：2023-02-23）

（本文編輯薛妮）