阿帕替尼治療多線治療失敗的晚期乳腺癌臨床效果觀察

曹莉莉

（南通大學第二附屬醫院/南通市第一人民醫院腫瘤科，江蘇 226001）

乳腺癌是嚴重威脅女性健康最常見的惡性腫瘤之一[1],近年來全球乳腺癌發病率逐年升高,以每年3.1%速度增長[2-3]。3%～10%乳腺癌患者初診時即有遠處轉移,超過30%早期乳腺癌患者在接受根治手術及術后輔助治療后仍會發生遠處轉移,晚期乳腺癌總體中位生存時間為2～3年[4]。目前晚期乳腺癌尚無法治愈,多采用化療、靶向、內分泌治療為主的綜合治療,但部分患者經多線治療后病情仍會進展,因此,尋找新的治療靶點、研發新型治療藥物十分有必要。血管生成是惡性腫瘤細胞增殖、遷移的關鍵步驟,近年來抗血管生成靶向藥物成為研究的熱點之一。甲磺酸阿帕替尼是一種新型小分子血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,通過抑制VEGFR-2 與VEGF 結合,阻止其下游通路的激活,從而抑制內皮細胞增殖,抑制腫瘤組織新生血管的生成[5]。阿帕替尼已被國家食品藥品監督管理總局批準用于晚期胃癌的三線治療和晚期肝細胞肝癌的二線治療[6-7],在乳腺癌、肺癌、結直腸癌等實體腫瘤中也開展了臨床研究,并顯示顯著療效[8-10]。本文回顧性分析我院2017年1月—2020年6月收治的經多線治療失敗的晚期乳腺癌患者46 例臨床資料,總結阿帕替尼臨床療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 晚期乳腺癌患者46 例,均為經三線及以上化療或內分泌治療失敗后且不能耐受化療的患者,中位年齡52 歲（31～72 歲）,年齡＜50 歲22例,≥50 歲24 例;病理類型均為浸潤性導管癌,ER陽性32 例,陰性14 例,PR 陽性29 例,陰性17 例;Ki-67＜30% 22 例,≥30% 24 例;轉移部位＜3 個26例,≥3 個20 例;既往行手術治療30 例,使用過蒽環類藥物28 例;美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評分0～1 分25 例,2 分21 例。根據是否發生阿帕替尼治療相關性高血壓將患者分為繼發高血壓組16 例和無繼發高血壓組30 例。納入標準：（1）女性,年齡≥18 歲;（2）經病理組織或細胞學確診為晚期乳腺癌;（3）ECOG 評分0～2 分;（4）預計生存時間≥2 個月;（5）有可測量的靶病灶;（6）既往無高血壓;（7）患者簽署治療知情同意書。排除標準：（1）臨床資料不完善及失訪者;（2）合并其他腫瘤及不可控制的基礎性疾病。

1.2 治療方案 患者均接受甲磺酸阿帕替尼片治療,餐后半小時口服,初始劑量500 mg/次,1 次/天,直至病情進展或不能耐受。當治療過程中出現3 級及以上或無法耐受的任何不良事件時,暫停用藥至不良事件好轉（降至1 級非血液學毒性和2 級及以下血液學毒性）后下調劑量為250 mg/次,1 次/天。若減量后患者再次出現3 級及以上不良反應,則予停藥。治療期間不進行其他抗腫瘤治療。通過門診、住院復查和電話進行隨訪,隨訪截止日期為2021年4月10 日。

1.3 療效與不良反應評估 （1）療效評價：根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumours 1.1,RECIST 1.1）,通過影像學檢查評價近期療效,分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）,客觀緩解率（ORR）=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%;疾病控制率（DCR）=（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100%。（2）無進展生存期（PFS）：為開始治療至疾病進展或任何原因造成死亡的時間。（3）不良反應：非血液學不良反應包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征、乏力納差、腹瀉和聲音嘶啞,血液學不良反應包括白細胞、粒細胞、血小板計數減少、血紅蛋白濃度降低,按照美國國立癌癥研究院通用不良反應標準NCI-CTCAE 4.0 進行評價。

1.4 統計學處理 應用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。計數資料以頻數和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法;Kaplan-Meier法繪制生存曲線,生存率比較采用Log-rank 法。采用Cox 回歸分析影響晚期乳腺癌患者預后的因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效 全組患者治療4 周后PR 12 例,SD 25 例,PD 9 例,ORR 為26.1%,DCR 為80.4%。繼發高血壓組和無繼發高血壓組ORR 分別為43.8%（7/16）和16.7%（5/30）,差異無統計學意義（P=0.101）,DCR 分別為87.5%（14/16）和76.7%（23/30）,差異無統計學意義（P=0.623）。

2.2 無進展生存期 全組患者中位PFS 為4.2 個月,繼發高血壓組中位PFS 為6 個月,長于無繼發高血壓組的4 個月,差異有統計學意義（P=0.014）。見圖1、圖2。

圖1 全組患者PFS 曲線

圖2 繼發高血壓組與無繼發高血壓組PFS 比較

2.3 PFS 影響因素 單因素分析顯示,患者年齡、激素受體狀態、Ki-67 表達、轉移部位數、蒽環類藥物治療史、手術史、放療史、ECOG 評分均與PFS 無關（P＞0.05）,而治療相關性高血壓與PFS 有關（P=0.014）。Cox 回歸多因素分析顯示,治療相關性高血壓是延長晚期乳腺癌患者PFS 的保護性因素（OR=2.722,95%CI：1.272～5.825,P=0.010）。見表1、表2。

表1 影響晚期乳腺癌患者PFS 單因素分析

表2 影響晚期乳腺癌患者PFS 多因素分析

2.4 不良反應 阿帕替尼最常見的不良反應為高血壓16 例（34.8%）、蛋白尿15 例（32.6%）、血液學毒性（粒細胞、血小板減少）15 例（32.6%）和手足綜合征12 例（26.1%）,較少見的為乏力納差4 例（8.7%）、腹瀉5 例（10.9%）、聲音嘶啞1 例（2.2%）。有12 例出現3～4 級不良反應,予以暫停用藥,經對癥處理癥狀緩解后阿帕替尼劑量降至250 mg/d 繼續治療,無永久停藥患者。其余患者不良反應為1～2級,經對癥治療后好轉,維持阿帕替尼原劑量完成治療。

3 討 論

血管生成與腫瘤的生長、浸潤、轉移密切相關,VEGFR-2 作為促血管生成信號轉導的重要分子樞紐,在誘導血管生成過程中發揮著重要作用[11],阻斷VEGFR-2 通路被認為是一種潛在的抗腫瘤治療方法。阿帕替尼是我國自主研發的抑制VEGFR-2 的小分子TKI,其毒副反應小且易控制,已在多種晚期惡性腫瘤中取得令人振奮的結果。有研究證實,阿帕替尼通過抑制p-Erk 信號通路誘導MDA-MB-231人乳腺癌細胞凋亡,同時促進細胞自噬,為該藥用于乳腺癌臨床治療提供新的理論依據[12]。

目前有關阿帕替尼在乳腺癌中的臨床研究還較少,處于探索階段。HU 等[13-14]II 期臨床試驗證實,晚期三陰性乳腺癌患者中位PFS 為3.3 個月,中位OS為10.6 個月,晚期非三陰性乳腺癌患者中位PFS 為4.0 個月,中位OS 為10.3 個月。本研究結果與上述研究結果相似,全組患者的中位PFS 為4.2 個月,且近期療效顯著,ORR 達26.1%,DCR 達80.4%。提示多種方案治療失敗后的晚期乳腺癌患者應用阿帕替尼仍可獲得較好療效,臨床獲益顯著。本研究分組研究顯示,繼發高血壓組和無繼發高血壓組近期療效差異無統計學意義（均P＞0.05）,但繼發高血壓組中位PFS 更長,差異具有統計學意義（P=0.014）。Cox多因素分析結果顯示,治療相關性高血壓與患者PFS 有關（P=0.010）,是PFS 延長的保護性因素。

本研究使用阿帕替尼500 mg/d 作為起始劑量,主要不良反應為高血壓、蛋白尿、粒細胞和血小板減少及手足綜合征,大多為1～2 級,3～4 級發生率較低,且通過減量、暫停用藥及對癥治療后癥狀得到有效控制,均可繼續服藥,耐受性良好,與其它臨床研究報道相當[13-15]。高血壓是VEGF/VEGFR 抑制劑最常見的不良反應之一,本研究中高血壓發生率最高,為34.8%。阿帕替尼引起高血壓的機制尚不明確,可能由以下原因共同作用導致：抑制一氧化氮的合成和分泌,引起血管收縮;血管內皮損傷、凋亡,小血管及毛細血管數量減少、血管密度降低,增加外周血管壓力;促使血管內皮細胞增生、血管僵硬、狹窄;與腎小球相應受體結合,抑制腎臟毛細血管的生長增殖,出現腎小球硬化、蛋白尿等,進而引起高血壓等不良反應[16-18]。

綜上所述,多線治療失敗的晚期乳腺癌患者可從阿帕替尼治療中獲益,不良反應可控可耐受,治療相關性高血壓可能是治療有效的預測因素,值得臨床推廣應用。本研究樣本量小,未隨訪患者總生存時間,存在一定的局限性,還有待于今后擴大樣本量進一步深入研究。