阿替普酶溶栓后橋接替羅非班治療進展性缺血性腦卒中的效果

劉富麗

(鄭州市第七人民醫院 全科醫學科,河南 鄭州 450000)

進展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke,PIS)患者發病時首先出現輕度神經功能缺失癥狀,治療2～3 d后病情仍呈進行性加重,直至神經功能嚴重缺損[1]。隨社會結構逐漸趨于老齡化,PIS發病人數也隨之增加,并具有病情重、致殘率、致死率高等特點。因此,臨床應給予PIS患者及時有效的治療,以控制病情進展[2]。阿替普酶是一種常用的溶栓藥,含有約526個氨基酸,主要成分為糖蛋白,主要于人體肝中代謝,其他通過賴氨酸殘基與纖維蛋白結合,使纖溶酶原擇性地轉變為纖溶酶,被臨床用于治療急性心肌梗死和冠狀動脈再通等[3-4]。替羅非班為抗血小板藥物,通過抑制纖維蛋白、GPⅡb/Ⅲa受體結合,減少血小板聚集及形成,縮短出血時間,對顱內血管血栓性閉塞引起的腦梗死安全有效,甚至可縮小腦梗死的體積[5]。本研究納入72例PIS患者作為研究對象,旨在探討阿替普酶溶栓后橋接替羅非班治療進展性缺血性腦卒中的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性選取2021年2月至2022年2月就診于鄭州市第七人民醫院的72例PIS患者為研究對象,根據治療方案分為兩組,每組36例。對照組男16例,女20例;年齡61～77(68.27±3.67)歲;糖尿病6例,高血壓15例。觀察組男17例,女19例;年齡58～76(67.49±3.79)歲;糖尿病8例,高血壓13例。兩組上述資料具有可比性(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準:PIS患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]診斷標準,且經檢查確診;病程<1周;可堅持按本研究方案進行治療,且簽署知情同意書;有完整的臨床病歷資料。(2)排除標準:對本研究使用藥物過敏;有嚴重的精神障礙,無法配合溝通;肝、腎等器官功能不全;合并惡性腫瘤;凝血功能異常;合并出血性疾病如顱內出血、活動性內臟出血等。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 根據患者的個體差異,給予常規的對癥支持治療,如腦神經保護、擴血管、他汀類降脂、降糖、維持水和電解質平衡等。對照組患者接受注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG,國藥準字SJ20160054)靜脈溶栓,劑量為0.9 mg·kg-1,第1分鐘內靜脈推注總劑量的10%,剩余的藥物在1 h內靜脈滴注,最大劑量則應不超過90 mg,治療1次。

1.3.2觀察組 在對照組給藥的基礎上,采用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(石家莊四藥有限公司,國藥準字H20183523)靜脈泵入給藥治療,劑量為9 mL·h-1,持續28 h,治療1次。

1.4 療效評估標準以美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評估患者患腦梗死以后的神經缺損程度。量表包含意識、語言、運動、共濟運動、眼球運動、感覺、視野等。NIHSS評分擬定為無效(改善率<40%)、進步(改善率≥40%)、顯著進步(改善率≥70%)、痊愈(改善率≥90%)。治療總有效率為痊愈率、顯著進步率與進步率的和;改善率為治療前后NIHSS評分之差占治療前NIHSSS評分的百分比。

1.5 觀察指標(1)臨床療效。(2)凝血功能和血清因子水平。治療前和治療2個月后,采集患者的清晨空腹時候的肘部靜脈血4 mL。以2 500 r·min-1的速率離心10 min(離心半徑10 cm),收集上清液并保存于-70 ℃備用。以凝固酶法檢測兩組患者活化部分凝血激酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚體(D-dimer,D-D)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT),采用免疫速率散射比濁法檢測兩組患者脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2,Lp-PLA2)、高敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)。(3)神經功能缺損情況。采用NIHSS量表評價兩組入院時、治療后1、2、3、7 d神經功能缺損變化情況。NIHSS總分 0～42分。得分越低,表明患者的神經功能缺損恢復越好。(4)并發癥。牙齦出血、消化道出血、惡心嘔吐等。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組總有效率高于對照組,但差異無統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較(n,%)

2.2 血清因子水平治療前,兩組Lp-PLA2、hs-CRP、ox-LDL水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組Lp-PLA2、hs-CRP、ox-LDL水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療后Lp-PLA2、hs-CRP、ox-LDL表達水平比較

2.3 凝血功能治療前,兩組APTT、D-D、PT比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組APTT、PT差異無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組D-D低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后APTT、D-D、PT比較

2.4 神經功能缺損兩組不同時間、組間、交互作用下NIHSS評分比較,差異有統計學意義(P<0.05),治療后1、2、3、7 d,觀察組NIHSS評分降低,并且低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不同時間NIHSS評分的比較分)

2.5 并發癥觀察組發生1例消化道出血、1例惡心嘔吐、2例牙齦出血;對照組發生1例消化道出血、3例惡心嘔吐、3例牙齦出血。兩組并發癥發生率差異無統計學意義(χ2=0.966,P=0.356)。

3 討論

PIS是一種常見的神經內科高發疾病,臨床癥狀多表現為胸悶氣短、缺血缺氧,其致病因素復雜多樣,起病緊急,病情發展迅猛,若未能得到及時有效的治療,將危及患者生命[7]。PIS主要發病機制之一是血栓形成,因而調節血小板的功能、預防血栓在PIS治療中非常重要[8]。

阿替普酶治療PIS效果良好,可改善患者腦組織循環,恢復神經功能,改善患者的預后,但是溶栓后血管再通率較低,再閉塞率較高,且單獨使用效果不佳[9-10],血管再閉塞后患者家庭經濟負擔和精神壓力增加,因而預防溶栓后再閉塞十分關鍵。替羅非班為受體拮抗劑,可抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合,切斷血小板聚集通路,達到抑制血小板聚集的效果[11]。替羅非班起效較快,可快速促進微循環,提高血管的再通率,在高效溶解血栓的同時,預防機體內再次形成血栓[12-13]。本研究結果顯示,觀察組治療總有效率高于對照組高,NIHSS評分低于對照組,提示替羅非班氯化鈉聯合阿替普酶治療PIS效果確切,且可有效緩解PIS患者的神經功能缺損程度。這可能與替羅非班對于阿替普酶溶栓后再閉塞可以起到再通作用,可以改善神經功能有關。

血清因子Lp-PLA2、hs-CRP、ox-LDL水平、凝血功能APTT、D-D、PT與PIS的發生、發展密切相關[14]。Lp-PLA2由血管內膜中的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌,為新型的炎性標志物,產生致動脈粥樣硬化作用,包括內皮細胞死亡和內皮功能異常,刺激黏附因子和細胞因子產生,這些物質可通過趨化炎癥細胞進一步自我強化,生成更多促炎物質。hs-CRP作為眾所周知的炎癥標志物,在動脈粥樣硬化的形成過程中起促進作用,且可影響斑塊的穩定性。ox-LDL為動脈粥樣硬化發生、發展過程中的重要因子,它不像LDL 那樣容易降解,而是易于聚集在巨噬細胞內形成泡沫細胞,影響患者的凝血系統功能。有研究顯示,PIS患者ox-LDL含量水平高于健康人群[15-17]。本研究結果顯示,治療后,觀察組D-D、Lp-PLA2、hs-CRP、ox-LDL低于對照組,提示聯合治療后可有效降低機體炎癥水平,改善患者的凝血功能。

綜上所述, PIS患者采用替羅非班氯化鈉注射液、阿替普酶聯合治療的效果顯著,可顯著改善患者的神經功能缺損情況,可以在一定程度上修復患者的凝血系統功能,降低炎性水平的同時實現抗炎、抗血栓功效,推薦臨床醫生根據患者的實際病情,酌情使用該治療方案。本研究也有不足之處,樣本量不大,且未對患者進行隨訪,無法獲得患者的預后情況,未來研究可觀察患者的短期和長期預后。