唑來膦酸脂質體的制備及抗腫瘤活性研究

景莎莎,梁 宇,郭潔芬,胡海洋

1.西安國際醫學中心醫院,西安 710100;2.深圳市博德維環境技術股份有限公司西安分公司,西安 710000;3.西安萬隆制藥股份有限公司,西安 710119;4.沈陽藥科大學,本溪 117004

乳腺癌是導致女性腫瘤相關死亡的主要原因之一,世界衛生組織2020年的數據顯示,乳腺癌已經取代肺癌,成為全球第一大癌癥[1],乳腺癌的治療得到了廣泛的關注與研究。

唑來膦酸(zoledronic acid,ZOL)是一種含氮雜環雙磷酸鹽,水溶性強,可抑制骨吸收[2],臨床用于治療惡性腫瘤性高鈣血癥[3]。研究發現,唑來膦酸不僅可以緩解乳腺癌骨轉移骨痛[4-5],還可以通過阻斷腫瘤微環境在發病機制中的支持作用來抑制乳腺癌的發展[6],延長總生存期[7],而且唑來膦酸和內分泌治療藥物聯合應用可以增強對人乳腺癌細胞的抑制作用[8-9],但靜脈注射大劑量唑來膦酸溶液會產生一定的腎毒性[10-11]。

脂質體具有良好的生物相容性,毒性低,被廣泛地應用于癌癥的治療中[12],抗癌藥物脂質體利用EPR效應到達腫瘤組織[13],提高藥效并減少全身不良反應[14]。包封率(encapsulation efficiency,EE)和載藥量(drug loading,DL)的高低直接決定藥物的療效[15],水溶性藥物易泄漏,包封率低[16],故提高包封率尤為重要。Box-Behnken效應面法近年來已廣泛應用于制劑的優化[17-18],適用于多因素多水平實驗設計,評價因素與指標間的非線性關系,具有預測性好、精度高的優點?，F擬將單一藥物唑來膦酸用逆向蒸發法[19]制備成脂質體,并通過Box-Behnken效應面法對包封率、載藥量進行優化[20-21],驗證用最佳處方制備……