貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期患者的效果

何凱明,熊益群,張 衛

1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院,廣州 518033;2.深圳市中醫院肝病科,深圳 518033

原發性肝癌是一種惡性程度較高的惡性腫瘤,患者的平均生存期通常僅為4～6個月[1]。該病起病隱匿,多數患者確診時疾病已進展至中晚期。此時患者的癥狀與體征較明顯,包括黃疸、腹水、肝區疼痛等[2]。肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是當前肝癌治療的首選方法,但術后可能出現免疫抑制、肝功能損傷等不良反應[3]。貞芪扶正膠囊是由黃芪、女貞子組成的中成藥,具有補氣養陰之效,用于氣虛不足、久病虛虧,配合放化療、手術治療,能有效促進機體功能恢復[4]。耳穴壓籽法是通過刺激耳穴并通過經絡傳導調節機體平衡,起到行氣止痛、防治疾病的一種方法[5]。本研究旨在探討貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽治療對原發性肝癌晚期患者生活質量與生存狀況的影響,為優化原發性肝癌臨床治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取收治的100例原發性肝癌晚期患者作為研究對象,通過隨機數字表法進行分組,每組50例,2組患者一般資料見表1。本次研究經本院倫理委員會批準同意,患者對本次研究知情同意,并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

(1)西醫診斷標準:參考《原發性肝癌臨床診斷標準》[6]制定以下標準:①病理學檢查確診為肝癌;②甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)≥400 ng·mL-1,且排除妊娠、轉移性肝癌、活動性肝病;③AFP<400 ng·mL-1,且影像學證實存在肝癌特質的占位性病變。(2)中醫診斷標準:參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]脾虛血瘀證。主癥:失眠、噯氣納呆、乏力、腹脹、兩肋脹痛。次癥:面色晦暗、口干、少氣懶言、嘔吐、舌苔厚膩、脈細弦。具備主癥與至少一項次癥,結合舌脈即可確診。

1.3 納入標準與排除標準

納入標準:①經中西醫診斷確診為原發性肝癌;②臨床腫瘤(tumor node metastasis,TNM)分期為Ⅲ～Ⅳ期;③卡氏評分(karnofsky performance status, KPS)≥60分;④預期生存期≥3個月。排除標準:①繼發性肝癌者;②合并嚴重感染者;③合并心功能障礙、腎功能損傷者;④中途退出研究者。脫落標準:①治療過程中不愿配合接受治療者;②治療期間出現特殊病理變化不能繼續接受治療者;③由于外界原因或主動退出研究者;④資料不全,影響數據準確性者。

1.4 治療方法

常規治療組接受TACE術,采用Seldinger技術在肝動脈進行插管碘海醇造影,觀察腫瘤大小、數量、血供等情況,導絲引導導管鞘,局部輸注 5-氟尿嘧啶(山東華魯制藥有限公司)100 mg+奧利沙鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)150～200 mg與碘化油5～10 mL,自腫瘤供血管注入病灶,之后采用明膠海綿進行栓塞。術后給予患者常規對癥治療,若患者血清白蛋白輕、中度下降則靜脈滴注白蛋白,若重度下降,則輸注血漿與白蛋白膠體;若患者伴乙肝,則給予阿德福韋酯(河北醫科大學制藥廠);若患者伴有腹水,則根據患者腹水嚴重程度與體質量變化情況給予適量的螺內酯(上海福達制藥有限公司)與呋塞米(杭州民生藥業有限公司)。同時要積極做好各種并發癥的防治工作。聯合治療組在此基礎上采用貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽治療,貞芪扶正膠囊(甘肅扶正藥業科技股份有限公司)口服6粒,每日2次。化療前3 d至化療后7 d記為1個療程,連續治療3個療程。耳穴壓籽治療:術前1 d于一側耳穴取穴,主穴:神門、肝、枕、交感、皮質下,配穴:額、腹、膽隨癥取穴。術后1 d于對側耳廓取穴。對耳廓進行常規消毒,在耳穴區域尋找壓痛點并標記。行耳穴壓籽干預時,在0.6 cm×0.6 cm膠布中央黏附王不留行,貼在壓痛點上,兩耳交替黏貼,2～3 d替換1次。耳穴每日按壓4～5次,每次1～2 min,以耳廓潮紅,出現脹、麻、痛感為宜,連續干預1個月。

1.5 觀察指標

①疼痛評分:采用視覺模擬疼痛評分(visual analogue scale,VAS)評估患者術后疼痛程度,取1條標有0～10刻度的直線,其中0表示無痛,10表示劇痛,數字增大提示疼痛程度增加。患者根據自身疼痛程度標取與疼痛程度相匹配的數字,結果即代表患者的疼痛評分;②肝功能指標檢測:治療前后采集患者5 mL空腹肘靜脈血,離心取上清液,采用AU5800型全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司)檢測肝功能指標膽紅素(total bilirubin,TBIL)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase,AST)和丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平;③血清腫瘤標志物水平檢測:采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測血清腫瘤標志物糖鏈抗原19-9(carbohydrate atigen 19-9,CA19-9)、腫瘤相關黏液抗原(carbohydrate atigen 242,CA242)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平,試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司,嚴格按照試劑盒說明書執行各項操作;④生活質量評估[8]:采用生活質量量表(short form 36 questionnaire,SF-36)評估2組患者的生活質量,量表分為8個維度共計36個條目,總分為100分,評分越高表示生活質量越好;⑤對2組患者進行為期1年的隨訪工作,記錄2組患者的生存狀況,并進行分析比較。

1.6 療效評定標準

根據實體瘤治療療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)制定晚期原發性肝癌療效標準[9]:①腫瘤完全消失,至少維持1個月,記為完全緩解(complete remission,CR);②腫瘤病灶縮小≥50%,且無新病灶產生,至少維持1個月,記為部分緩解(partial response,PR);③腫瘤病灶增大<25%或縮小<50%,記為病情穩定(stable disease,SD);④腫瘤病灶增大≥25%或出現新病灶,記為疾病進展(progressive disease,PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)÷總例數×100%。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較

原發性肝癌患者一般資料見表1,本次研究過程中,所有患者均堅持完成治療,無脫落病例,2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期療效的影響

聯合治療組ORR為84.00%,顯著高于常規治療組的64.00%,經秩和檢驗分析,聯合治療組療效顯著優于常規治療組(P<0.05)。見表2。

表2 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期療效的影響 (n=50)

2.3 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期術后疼痛的影響

2組患者術前VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05),2組患者VAS評分均在治療后24 h達到峰值,并逐漸下降。聯合治療組治療后24、48、72 h VAS評分均顯著低于常規治療組(P<0.05)。見表3。

表3 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期術后疼痛的影響

2.4 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期肝功能的影響

治療后,2組患者肝功能指標均下降,聯合治療組各指標均顯著低于常規治療組(P<0.05)。見表4。

表4 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期肝功能的影響

2.5 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期血清腫瘤標志的影響

治療后,2組患者血清腫瘤標志物水平較治療前均顯著下降(P<0.05),且聯合治療組各指標均顯著低于常規治療組(P<0.05)。見表5。

表5 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期血清腫瘤標志物的影響

2.6 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期患者生活質量的影響

治療后,常規治療組SF-36量表各維度評分均出現小幅度下降;聯合治療組治療后SF-36量表各維度評分較治療前均顯著升高(P<0.05),且與常規治療組比較差異均有統計學意義P<0.05)。見表6。

表6 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期患者生活質量的影響

2.7 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期患者生存狀況的影響

治療3、6個月時2組患者生存率比較差異無統計學意義(P>0.05),治療1年時聯合治療組生存率顯著高于常規治療組(P<0.05),提示貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽提高原發性肝癌晚期患者遠期生存率的效果更佳。見表7。

表7 貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對原發性肝癌晚期患者生存狀況的影響 (n=50)

3 討論

中醫學將原發性肝癌歸于“肋痛”“肝積”“黃疸”等范疇,其病機在于肝氣郁結、情志不暢,濕熱邪毒侵體,以致毒邪凝聚、脾腎虛虧,需治以疏肝理氣,健脾益氣之方[10]。貞芪扶正膠囊是由黃芪、女貞子組成的中成藥,其中黃芪的有效成分黃芪皂苷具有抗腫瘤、抑制乙肝病毒的功效,同時兼具免疫調節與增強機體免疫力的作用[11]。女貞子富含齊墩果酸,可促進肝細胞再生,抑制肝星狀細胞增殖促進毒性細胞死亡[12]。張炯善等[13]研究表明,貞芪扶正膠囊可提高T淋巴細胞功能,增強機體免疫力。同時可提高白細胞活性,減輕TACE術對患者造成的不良反應[14]。

中醫臟腑經絡學指出:“耳內聯臟腑,外聯軀體”,疾病發生時,耳廓通常會出現結節、變色、變性等表現,這些可用于疾病防治的刺激點,即為耳穴。耳穴壓籽及在耳穴處黏貼王不留行籽并進行按壓給予耳穴一定的刺激,從而起到調節陰陽、行氣止痛的效果。相比西醫鎮痛藥,耳穴壓籽具有不良反應小、鎮痛作用時間長、操作簡單、價格低廉等優勢[15]。本次研究結合現代醫學理論與臨床經驗行耳穴壓籽治療,取主穴:神門、肝、枕、交感、皮質下,隨癥取配穴。其中神門穴乃鎮痛要穴,可調節大腦皮質信號傳導過程,具有安神鎮痛之效;皮質下穴能調節植物神經中樞信號傳導過程,也具有明顯的安神止痛效果;兩穴配伍可有效調節植物神經功能,起到解痙止痛之效;額、枕耳穴具有安神之效,可緩解患者緊張、焦慮情緒,并提高機體的疼痛閾值;刺激肝、腹、膽等耳穴具有調節情志、促進氣血運行之效,起到協同鎮痛的效果。

CA19-9、CA242、CEA是原發性肝癌的重要腫瘤標志物,其中CA19-9是一種糖類抗原,在肝硬化、消化道惡性腫瘤發生時呈高表達[16]。CA242是一種新的腫瘤標志物,在胃癌、肝癌、結直腸癌中均表現出一定的敏感性[17]。CEA是廣譜性腫瘤標志物,在肺癌、肝癌、結直腸癌等惡性腫瘤患者血清中均顯著升高,主要用于惡性腫瘤的初步篩查[18]。梁桂杰等[19]研究指出,中晚期原發性肝癌患者血清CEA、CA199與肝功能指標均顯著升高。本次研究表明,治療后2組患者血清腫瘤標志物與肝功能指標均顯著下降,且聯合治療組各指標均顯著低于常規治療組(P<0.05),提示貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽對肝癌細胞均有明顯的殺滅作用,能夠有效調節機體內環境,改善疾病預后。常規治療組患者治療后SF-36量表各維度評分均出現小幅度下降,提示可能是手術治療帶來的不良反應與疼痛感在一定程度上降低了患者的生活質量。治療后聯合治療組各維度評分均顯著高于常規治療組(P<0.05),結合聯合治療組在治療后24、48、72 h VAS評分均顯著低于常規治療組(P<0.05),提示貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽可有效減輕原發性肝癌晚期患者的疼痛程度,提升患者的生活質量。本次研究發現,在治療3、6個月時,聯合治療組患者存活人數多于常規治療組,但2組生存率比較差異無統計學意義(P>0.05),治療1年時聯合治療組生存率顯著高于常規治療組(P<0.05),結合患者SF-36評分,本研究結果與宋峰燕等[20]的研究結果具有相似性。提示貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽治療可減輕患者的疾病癥狀,提高患者的生活質量并延長生存期。但本次研究隨訪周期較短,未能說明貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽治療晚期原發性肝癌的遠期療效,且樣本數較少,結果可能存在一定偶然性,故后續學者在研究過程中可適當擴大調查樣本并延長隨訪時間。

綜上所述,貞芪扶正膠囊聯合耳穴壓籽可提高晚期原發性肝癌的臨床療效及患者的生活質量,并延長生存期。